Фолиеводефицитная анемия

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Фолиеводефицитная анемия - мегалобластная анемия, развивающаяся вследствие дефицита фолиевой кислоты или нарушения её утилизации в процессе эритропоэза.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Фолиеводефицитную анемию наблюдают преимущественно у беременных, страдающих гемолитической анемией, недоношенных детей, при заболеваниях тонкой кишки, алкоголизме, а также при длительном приёме противосудорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Дефицит фолиевой кислоты может быть связан с её недостаточным поступлением [несбалансированная диета с малым количеством свежих овощей и фруктов, вскармливание грудных детей козьим молоком (содержит малое количество фолиевой кислоты - 6 нг/г, в коровьем и женском молоке - 50 нг/г)]; нарушением всасывания при синдроме мальабсорбции любой этиологии (после резекции тонкой кишки, при тропической спру, целиакии и пр.); повышенной утилизацией [при гемолизе, гемо бластозах и других онкологических заболеваниях (в последнем случае причиной также может быть метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, входящий в состав многих схем химиотерапии)].

Мегалобластную анемию, связанную с дефицитом фолиевой кислоты, выявляют у 20-40% лиц, страдающих алкоголизмом. Цирроз печени практически всегда сопровождается дефицитом фолиевой кислоты, хотя корреляция между тяжестью поражения печени и выраженностью анемии отсутствует. Механизм развития фолиеводефицитной анемии в этих случаях связан с нарушением накопления фолиевой кислоты в печени.

Активные метаболиты фолиевой кислоты осуществляют перенос одноуглеродных групп (формильной, метильной, оксиметильной и метиленовой), в том числе при биосинтезе пуринов и пиримидинов. Поэтому дефицит фолиевой кислоты сопровождается нарушением синтеза ДНК, что замедляет процесс нормального созревания гемопоэтических клеток и расстраивает синхронность созревания и гемоглобинизации эритроцитов, приводя к мегалобластному кроветворению.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина, изменения в анализах крови и красном костном мозге аналогичны таковым при дефиците витамина B12. От последнего фолиеводефицитная анемия отличается отсутствием неврологических проявлений и глоссита. Подтвердить диагноз фолиеводефицитной анемии можно по снижению концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови (однако на практике эти исследования малодоступны).

ЛЕЧЕНИЕ

Обнаружение мегалобластной анемии при состояниях, которые могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты, считают достаточным основанием для её назначения по 5-15 мг/сут внутрь (указанная дозировка обеспечивает лечебный эффект даже после резекции тонкой кишки, при энтеритах и т.п.). Ретикулоцитарный криз через 1,5-2 нед после начала лечения свидетельствует об эффективности терапии.

Гемолитические анемии

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии связаны с усиленным разрушением эритроцитов. При любых гемолитических анемиях в крови повышается концентрация продуктов распада эритроцитов - билирубина или свободного гемоглобина. Другой важный признак - значительное увеличение в крови количества ретикулоцитов за счёт повышения продукции клеток красной крови. В красном костном мозге при гемолитических анемиях значительно увеличивается количество клеток красного ряда.

АУТОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Аутоиммунные гемолитические анемии - группа заболеваний, характеризующаяся усиленным разрушением эритроцитов под воздействием аутоантител.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Аутоиммунные гемолитические анемии - наиболее частая причина гемолиза. Заболеваемость составляет 1 случай на 75 000 населения.

КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В основу классификации аутоиммунных гемолитических анемий положены особенности АТ, вызывающих гемолиз. Чаще всего АТ классифицируют по диапазону температур, при которых возможно возникновение гемолиза. Тепловые АТ разрушают эритроциты при температуре не менее 37 °С, в основном они представлены IgG, реже - IgM и IgA. Холодовые АТ разрушают эритроциты при температуре менее 37 °C (их действие достигает максимума при 0 °C); они представлены преимущественно IgМ, и значительно реже - IgG. При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ разрушение эритроцитов происходит в селезёнке, а при аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ гемолиз преимущественно внутрисосудистый, опосредованный системой комплемента. Также существуют двухфазные гемолизины (фиксация АТ на эритроцитах происходит при низкой температуре, а гемолиз при последующем повышении температуры тела до 37 °C), обусловливающие развитие пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

• Тепловые антиэритроцитарные АТ могут образовываться при многих заболеваниях - вирусных инфекциях (гепатиты, инфекция цитомегаловирусом, инфекционный мононуклеоз, краснуха), хроническом лимфолейкозе, лимфомах, злокачественных опухолях, аутоиммунных болезнях (например, СКВ), иммунодефицитных состояниях, а также при приёме некоторых ЛС - метилдопы, пенициллинов, сульфаниламидов. Риск развития аутоиммунных гемолитических анемий повышен у лиц с HLA-B7 (при приёме метилдопы гемолиз развивается у 60% носителей этого фенотипа, а в остальной популяции - не более чем у 20%).

• Развитие аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ возможно при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, инфекции цитомегаловирусом, паротите, сифилисе, малярии, инфекционном эндокардите и иммунокомплексной патологии.

• Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия - относительно редкое заболевание, на неё приходится 1,6-5,1% случаев гемолиза у взрослых (у детей до 5 лет - до 40%). Большинство случаев пароксизмальной холодовой гемоглобинурии описаны при третичном и врождённом сифилисе, однако в редких случаях она может развиться при кори, паротите, инфекционном мононуклеозе.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Течение аутоиммунного гемолиза, связанного с наличием тепловых АТ, очень вариабельно - от незначительного, выявляемого только по уменьшению продолжительности жизни эритроцитов, до фульминантного, угрожающего жизни пациента. Основные симптомы аутоиммунных гемолитических анемий - слабость, головокружение, лихорадка, желтуха, бледность кожных покровов, снижение массы тела, одышка. Потемнение мочи наблюдают у 30% больных. Спленомегалию выявляют практически у всех пациентов, увеличение размеров печени - у 45%, лимфаденопатию - у 34%, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови - у 21%, отёки - у 6%. Возможен цианоз губ, крыльев носа, ушей, связанный с внутрисосудистой агглютинацией эритроцитов и нарушением микроциркуляции.

Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми АТ обычно возникает в возрасте 70-80 лет. Основные клинические признаки этого заболевания - внутрисосудистый гемолиз и цианоз пальцев рук, носа, ушей при воздействии низких температур (по типу синдрома Рейно), иногда с развитием необратимого поражения тканей и некрозов. Концентрация гемоглобина редко бывает ниже 70 г/л.

Наиболее типичный симптом пароксизмальной холодовой гемоглобинурии - появление через несколько часов после локального или общего переохлаждения на фоне озноба и лихорадки тёмно-коричневой или чёрной мочи; тянущих болей в спине, ногах, животе, сопровождающихся рвотой, диареей. Концентрация гемоглобина снижается до 50 г/л.

Лабораторные исследования

◊ При аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми АТ, в анализах крови определяют значительное увеличение содержания ретикулоцитов (до 1,0 1012/л). Концентрация билирубина повышается до 45 ммоль/л в основном за счёт непрямой фракции, в моче увеличивается содержание уробилина, в кале - стеркобилина.

У 65% пациентов положительна прямая проба Кумбса, выявляющая АТ, фиксированные на поверхности эритроцитов. Более достоверны результаты агрегат-гемагглютинационной пробы (используют тест-эритроциты, к которым ковалентно присоединены белки иммунной сыворотки). С её помощью можно обнаружить незначительные количества фиксированных на эритроцитах Ig.

ЛЕЧЕНИЕ

При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ препараты выбора - ГК. Преднизолон назначают в начальной дозе 40 мг(м2·сут) до достижения концентрации гемоглобина 100 г/л, с последующим уменьшением дозы до 20 мг в течение 4-6 нед и медленной отменой в течение 3-4 мес. Введение препаратов IgG в больших дозах (до 1000 мг/кг) в течение 5 дней приводит к прекращению гемолиза у 50-90% больных.

Спленэктомию проводят только при неэффективности терапии ГК (у 15-20% пациентов), при возникновении тяжёлых осложнений терапии ГК и после получения доказательств усиленной секвестрации эритроцитов в селезёнке (сцинтиграфия с 51Cr).

Цитостатики назначают при непереносимости больших доз преднизолона и невозможности проведения спленэктомии. Чаще всего применяют азатиоприн или циклофосфамид в сочетании с преднизолоном.

При аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ основное значение имеет соблюдение соответствующего образа жизни (исключение переохлаждений) и улучшение реологических свойств крови для предотвращения развития периферических некрозов. Эффективность спленэктомии и ГК сомнительна. Патогенетически наиболее оправдано применение циклофосфамида (для подавления синтеза АТ). Плазмаферез применяют в сочетании с химиотерапией.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия самостоятельно проходит в течение нескольких дней. Необходима адекватная терапия заболевания, ставшего причиной гемолиза (например, сифилиса).

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром Маркиафавы-Микели) - заболевание, характеризующееся преходящими эпизодами внутрисосудистого гемолиза, возникающего преимущественно в ночное время. В ряде случаев заболевание протекает в виде вялотекущего гемолиза, сопровождающегося панцитопенией, дефицитом железа, эпизодами тромботических осложнений.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редкая форма приобретённых гемолитических анемий: заболеваемость не превышает 1 случая на 500 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Гемолиз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии обусловлен появлением клона эритроцитов с выраженными дефектами белковых и липидных компонентов клеточной мембраны. Нарушение структуры мембраны обусловливает повышенную чувствительность эритроцитов к комплемент-ассоциированному лизису. Гемолиз происходит при изменении pH крови и при активации системы комплемента.

Среди лейкоцитов (за исключением Т-лимфоцитов) также обнаруживают патологические популяции с повышенной чувствительностью к лизису, нарушенной способностью к миграции, уменьшением фагоцитарной активности.

Усиление тромботической активности при пароксизмальной ночной гемоглобинурии связано как с внутрисосудистым разрушением эритроцитов и стимуляцией ДВС, так и с изменениями мембраны тромбоцитов (на тромбоцитах патологического клона фиксируется C3 компонент комплемента, стимулирующий выброс активаторов свёртывания крови).

Патологический клон при пароксизмальной ночной гемоглобинурии присутствует и на уровне кроветворных предшественников: с помощью цитогенетических методов в красном костном мозге обнаруживают два или три патологических клона, не несущих хромосомных аберраций, специфических для какой-либо нозологии. С другой стороны, существует этиологическая связь пароксизмальной ночной гемоглобинурии с острым миелобластным лейкозом, апластической и сидеробластной анемией.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Наиболее частые симптомы - жалобы, связанные с анемией вслед ствие гемолиза и нарастающего дефицита железа (общая слабость, повышенная утомляемость и пр.), желтушность кожи и слизистых оболочек. Характерный симптом гемоглобинурии - изменение цвета мочи - наблюдают только у 25% пациентов, причём во многих случаях он не связан с эпизодом гемолиза. Усиление гемолиза провоцируют инфекции, переохлаждение, гемотрансфузии, вакцинации, оперативные вмешательства. Гемолиз клинически манифестирует болями за грудиной, в животе, в поясничной области; сонливостью; головной болью; лихорадкой.

У некоторых больных манифестация заболевания происходит по типу аплазии кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, геморрагический синдром, присоединение тяжёлых инфекционных осложнений). При гистологическом исследовании красного костного мозга обнаруживают преобладание жирового компонента над активным кроветворным. Панцитопению в таких случаях рассматривают как признак прогрессирования пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Наиболее тяжёлым из тромботических осложнений, характерных для пароксизмальной ночной гемоглобинурии, является тромбоз печёночных вен (синдром Бадда-Киари), сопровождающийся резким увеличением размеров печени, нарастающим асцитом, расширением вен пищевода. Поражение почек с развитием ОПН наиболее вероятно в момент гемолитического криза, однако постоянная гемосидеринурия может сопровождаться развитием канальцевого нефрита с гематурией, протеинурией, снижением клиренса креатинина.

В анализах крови выявляют анемию (концентрация гемоглобина снижается до 60 г/л), возможны гипохромия и микроцитоз, лейкопения с относительным лимфоцитозом. Тромбоцитопению не считают обязательным признаком пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

В моче выявляют уробилиноген, при интенсивном гемолизе - гемоглобин, повышенное содержание железа. Как следствие канальцевого нефрита возможны гипостенурия, гематурия, снижение клиренса креатинина.

Специфичны для пароксизмальной ночной гемоглобинурии пробы Хема (кислотный тест) и Хартманна (сахарозный тест), основанные на выявлении характерной для эритроцитов патологического клона чувствительности к комплементу.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Пароксизмальную ночную гемоглобинурию необходимо исключать во всех случаях внутрисосудистого гемолиза, особенно сопровождающихся гемоглобинурией; при сочетании панцитопении с гемолизом; при наличии множественных тромбозов, особенно локализующихся в брюшной полости. Наибольшую трудность представляет дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии с аутоиммунной гемолитической анемией, связанной с холодовыми АТ и наследственной диз эритропоэтической анемией (в последнем случае основным диагностическим критерием являются положительные результаты сахарозного теста).

Таблица. Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии и аутоиммунная гемолитическая анемия

Признаки	ПНГ*	АИГА*
Анемия	+	+
Лихорадка	+	+
Желтуха	+	+
Увеличение размеров селезёнки и/или печени	+/-	+/-
Тромбозы	+	+/-
Повышение концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови	+	+
Проба Кумбса	-	+
Повышение концентрации свободного гемоглобина в плазме крови	+	-
Гемосидеринурия	+	-
Проба Хема	+	-
Сахарозная проба	+	-

* ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия, АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Наиболее эффективный метод лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, учитывая наличие патологического клона, определяемого на уровне ранних кроветворных предшественников, - трансплантация аллогенного красного костного мозга.

ГК (преднизолон по 15-40 мг/сут) и андрогены показаны в случаях гипоплазии красного костного мозга. Подобная терапия приводит к уменьшению потребности в трансфузиях, однако часто сопровождается многочисленными осложнениями.

Трансфузии отмытых эритроцитов проводят для купирования анемии. После трансфузий возможно длительное улучшение состояния больных в связи с уменьшением продукции собственных патологических эритроцитов.

Для профилактики тромботических осложнений назначают непрямые антикоагулянты; при наличии доказанных тромбозов любой локализации необходимо введение гепарина натрия.

Эффективность спленэктомии и применения антиоксидантов (витамина Е) не доказана.