Патофизиология
.pdfйг
+
комплекс йг+Ат л
- Г
ТЯФ
базофил
Сосудистая стенна
РИС. 5.4. Обобщенная схема механизма аллергической реакции иммунокомплексного типа (III типа).
Соединение Аг и Ат приводит к образованию комплексов Аг + Ат, которые при определенных условиях откладываются в стенке сосуда. Комплексы фагоцитируются нейтрофилами (Н), которые во время фагоцитоза выделяют лизосомальные энзимы (ЛЭ). Повышению проницаемости способствует освобождение базофилами медиаторов — гистамина (Г), тромбоцитактивирующего фактора (ТАФ). Последний вызывает агрегацию
тромбоцитов (Т) на эндотелиальных клетках (ЭК) и стимулирует выделение из тромбоци-
тов гистамина и серотонина.
ные ферменты. Усиливается протеолиз в местах отложения иммунных комплексов. Активируется калликреин-кининовая система. В результате происходит повреждение тканей и возникает воспаление как реакция на это повреждение. Аллергические реакции III типа являются ведущими в развитии сывороточной болезни, экзогенных аллергических альвеолитов, в некоторых случаях лекарственной и пищевой аллергии, при ряде аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит, системная волчанка и др.).
Морфология реакций III типа изучена на классической модели у кро- ликов—феномене Артюса. После очередной внутрикожной инъекции антигена кролику (обычно после 3 — 5 инъекций) через несколько минут развивается гиперемия, сменяющаяся через 1 — 2 ч отеком и воспалительной эритемой, затем появляются очаги кровоизлияния и через 24—72 ч — некроз. Микроскопически выявляют скопление преципитата иммунных комплексов в просвете сосуда и стенке; серозно-фибринозную экссудацию с различной степенью дезорганизации соединительной ткани, клеточную инфильтрацию, главным образом нейтрофилами и эозинофилами периваскулярно, в просветах и стенках венул; стаз крови с тромбами в сосудах и кровоизлияния. С помощью иммунофлюоресцентных методов в местах повреждения выявляют антиген, иммуноглобулины и компоненты комплемента.
138
5.3.4. Аллергические реакции IV типа
Синонимами таких реакций являются повышенная чувствительность замедленного типа, гиперчувствительность замедленного типа, аллергические реакции замедленного типа.
Повышенная чувствительность замедленного типа (ПЧЗТ) — клеточ- но-опосредованный иммунологический способ повышенного реагирования на чужеродные вещества, которое сопровождается повреждением ткани,
Основное отличие ПЧЗТ заключается в том, что в ней участвуют не аллергические антитела, а специфические эффекторные Т-лимфоциты, имеющие специальные рецепторы для аллергенов.
Реакция между такими лимфоцитами и аллергенами сопровождается выделением медиаторов, обеспечивающих развитие общих и местных реакций ПЧЗТ (табл. 5.2). В связи с этим состояние ПЧЗТ можно перенести от сенсибилизированного экспериментального животного другому животному одной и той же линии с помощью взвеси лимфоцитов, но не сыворотки крови. Аллергенами, вызывающими ПЧЗТ, являются преимущественно белки и гликопротеины, а также некоторые простые химические вещества, способные взаимодействовать с белками тканей.
Таблица 5.2
Характеристика повышенной чувствительности немедленного и замедленного типов
Признаки повышенной |
Тип повышенной |
|
чувствительности |
чувствительности |
|
|
|
|
|
немедленный |
замедленный |
|
|
|
Сроки развития местной |
Через несколько минут |
Не ранее 5—6 ч |
аллергической реакции |
|
|
Макро- и микроскопи- |
Гиперемия, отек, |
Гиперемия, уплотнение, |
ческая картина местной |
полиморфно-ядерная |
мононуклеарная |
реакции |
инфильтрация |
инфильтрация |
Основные аллергены |
Белковые и полисахарид- |
Белки, гликопротеины, |
|
ные аллергены, гельминты |
бактерии,вирусы,грибы |
Иммунологический |
Реакция аллергена |
Реакция аллергена |
механизм эффекторной |
с антителами |
сТ-эффекторами |
стадии |
|
|
Антитела в сыворотке |
Как правило, присутствуют |
Могут присутствовать, |
крови и их роль в меха- |
и играют первостепенную |
но не играют существен- |
низмах развития реакции |
роль |
ной роли |
Пассивный перенос |
С помощью сыворотки |
С помощью Т-клеток |
|
крови |
|
Характерные реакции |
Дегрануляция базофилов, |
Торможение миграции |
in vitro при действии |
тучных клеток и альтерация |
макрофагов и лейкоцитов, |
аллергена |
нейтрофилов, агглютина- |
бласттрансформация |
|
ция тромбоцитов, сокра- |
лимфоцитов, положитель- |
|
|
172 |
|
|
Окончание таблицы 5 2 |
|
|
|
Признаки повышенной |
Тип повышенной |
|
чувствительности |
чувствител ьности |
|
|
|
|
|
немедленный |
замедленный |
|
|
|
|
щение гладкомышечных |
ный хемотаксис клеток, |
|
и миокардиальных клеток |
цитотоксические реакции |
Характерные реакции |
Немедленные реакции |
Замедленные реакции |
in vivo на введение |
кожи и слизистой оболочки, |
кожи и слизистой оболоч- |
аллергена |
анафилактический шок, |
ки, туберкулиновый шок, |
|
феномен Артюса, реакция |
феномен Коха |
|
Овери,отек Квинке |
|
Эффекторные медиаторы |
Гистамин, серотонин, |
Эффекторные факторы |
|
гепарин,ацетилхолин, |
торможения миграции |
|
медленно реагирующая |
клеток, медиаторы |
|
субстанция и др. |
пролиферации, хемотак- |
|
|
сиса, фагоцитоза и др |
Специфическая |
Эффективна |
Менее эффективна |
иммунотерапия |
|
|
|
|
|
Экспериментальные способы получения ПЧЗТ к растворимым белкам основаны на введении антигена в полном адъюванте, метилированного белка, иммунного комплекса антиген-антитело, полученного в избытке антител, конъюгатов белка с контактными аллергенами и т.п.
Вэкспериментальных условиях при введении малых доз белкового антигена через 3 — 5 дней развивается ПЧЗТ, а на 6 — 7 - й день появляются циркулирующие антитела и готовность реагировать анафилактической реакцией, т.е. при определенных условиях на разных этапах возникает разный механизм ответа на антиген. Такую ПЧЗТ называют транзиторной.
Впроцессе развития состояния ПЧЗТ первично введенный в организм антиген всасывается в регионарные лимфатические узлы и вызывает характерные для ПЧЗТ гистологические изменения. Если антителообразование и немедленная аллергия сопровождаются реакцией вторичных узелков, расположенных в корковом слое лимфатических узлов, то для формирования клеточного иммунитета и ПЧЗТ характерно увеличение паракортикальной зоны лимфатических узлов. Именно здесь, а также в параартериолярных участках селезенки происходит созревание регуляторных и эффекторных клеток ПЧЗТ.
Вразвитии состояния ПЧЗТ участвует весь набор клеток, характерных для клеточного иммунного ответа: макрофаги, регуляторные клетки, эффекторные клетки и клетки иммунологической памяти.
Макрофаги участвуют в процессах фагоцитоза, переработки антигенного материала и презентации антигена регуляторным и эффекторным Т-клеткам. В качестве вспомогательных клеток, представляющих антиген Т-клетки, могут выступать дендритные клетки, клетки Лангерганса, В-клетки и даже клетки, не относящиеся к классу иммунокомпетентных. К последним относятся эндотелиальные клетки сосудов. Их способность представлять антиген играет существенную роль при местных реакциях ПЧЗТ.
140
Рис. 5.5. Регуляция ПЧЗТ с помощью ТХ1.
Непрерывная линия — клеточные превращения, прерывистая линия — действие цитокинов Знак «минус» означает ингибирующее действие, знак «плюс» — стимулирующее действие. Тс — Т-супрессор, СФ — супрессарный фактор, 1 — макрофаг, 2 — лимфоцит, 3 — гранулоцит, 4 — гемопоэтическая клетка.
ш
К регуляторным клеткам ПЧЗТ относятся Т-хелперы, Т- и В-супрес- соры. Регуляция развития ПЧЗТ происходит через активацию ТХ1, которые секретируют уИФ, ИЛ-2 ФНОа, (3 ГМ-КСФ (рис. 5.5).
Иммунный интерферон (уИФ) стимулирует функцию макрофагов, усиливает экспрессию продуктов главного комплекса гистосовместимости, которые играют ведущую роль в представлении антигена Т-лимфоци- там. Созревание ТХ1 активируется под влиянием ИЛ-12, образующихся в макрофагах и В-клетках.
Дефекты в системе ТХ1 и секреции их медиаторов возникают при многих вирусных (герпес, грипп, СПИД и др.) и бактериальных (лепра, сальмонеллез и др.) инфекциях, что в значительной степени отражается на интенсивности развивающейся ПЧЗТ. Между Тх1, контролирующими ПЧЗТ и Тх2, которые регулируют образование антител и гуморальный иммунитет с помощью цитокинов ИЛ-3,4, 5,6,9,10,13, ГМ-КСФ, существуют антагонистические отношения. Например, уИФ активирует макрофаги и тормозит рост Тх2, а ИЛ-10 подавляет функцию макрофагов и пролиферацию Тх1.
В подавлении развития ПЧЗТ участвуют CD8 — Т-супрессоры, вырабатывающие супрессорные факторы, природа которых еще недостаточно изучена. Т-клетки, супрессирующие ПЧЗТ, отличаются отТ-супрес- соров, подавляющих образование антител: они более чувствительны к
141
рентгеновскому облучению и недостаточности функции вилочковой железы и более устойчивы к действию гидрокортизона.
Аллергические реакции замедленного типа появляются при повторном контакте организма с аллергеном. Их развитие зависит от клеток-эффекторов ПЧЗТ, к которым относятся преимущественно сенсибилизированные Т-лимфоциты.
Т-эффекторы образуются в ранние сроки сенсибилизации и способны реагировать на аллерген при вторичном его попадании в организм. Для представления аллергена клеткам-эффекторам необходимы вспомогательные клетки.
Клетками-эффекторами ПЧЗТ могут быть не только Т-клетки. В-клет- ки и макрофаги, высвобождающие медиаторы воспаления, также участвуют в проявлениях ПЧЗТ. В эффекторную стадию ПЧЗТ наиболее значимы медиаторы, участвующие в развитии воспалительной реакции: хемотаксические факторы, факторы торможения миграции макрофагов и лейко-
цитов (рис. 5.6).
МИФ, МАФ и др.
|
|
ИЛ-1 |
|
/ |
: \ |
|
|
/ил-з,|ил4\ |
ИЛ-1, ИЛ-8 |
||
/фВГ, ГМ-КСФч |
ФВГ |
||
/ |
I |
# |
|
/ |
|||
|
|
||
ИЛ-5 |
|
ФНО, ПГЕ, |
|
/ |
|
|
/
ФАТ, П[-Е2, ПГД2, ЛТ94, ЛТД4, ЛТЕ4| ЛТВ4
I
Кровеносный сосуд
Рис. 5.6. Участие цитокинов в развитии аллергических реакций.
Т — Т-клетка; М — М-макрофаг, Э — эозинофил, ТК — тучная клетка; Б — базофил; ПГЕ2, ПГД2 — простагландины; ЛТС4, ЛТД,, ЛТЕ4, ЛТВ4 — лейкотриены; ФВГ—фактор выделения гистамина; ФАТ — фактор агрегации тромбоцитов; ФРБ — фактор роста базо-
филов; МИФ — фактор торможения миграции макрофагов; МАФ — фактор активации макрофагов.
142
|
ПЧЗТ развивается |
при инфекциях, введении в |
организм |
вакцин |
|||
и |
других |
чужеродных |
биологических |
веществ, |
аппликации на |
кожу |
|
и |
слизистые оболочки простых химических веществ, |
способных вы- |
|||||
зывать |
контактный дерматит, при |
отторжении |
пересаженной |
ткани |
и аутоаллергии. При инфекциях замедленный тип реагирования впервые был описан в 1890 г. Р. Кохом у больных туберкулезом при введении им туберкулина. Реакция ПЧЗТ на внутрикожное введение туберкулина, начинаясь не раньше 6 ч после инъекции и достигая максимума через 24 — 48 ч, сопровождается гиперемией, уплотнением, а иногда кровоизлияниями и некрозом кожи. Через 24—48 ч гистологическая картина приобретает характерный виде периваскулярной муфтообразной инфильтрацией мононуклеарными клетками. При умеренных реакциях количество таких клеток достигает 90 % по отношению к общему числу клеток инфильтрата. Большинство клеток инфильтрата при местных реакциях ПЧЗТ мигрируют из крови.
ПЧЗТ развивается на бактерии, вирусы, грибы, паразиты и их белковые фракции. Среди инфекций ПЧЗТ чаще всего встречается при заболеваниях с внутриклеточным паразитированием возбудителя. ПЧЗТ направлена на инактивацию и удаление из организма возбудителей инфекционных заболеваний, чужеродных и собственных клеток, измененных под влиянием микробов, мутагенных факторов и других химических и биологических веществ.
Низкомолекулярные вещества органического и неорганического происхождения (фенол, пикриловая кислота, динитрохлорбензол, краски, соединения платины, кобальта, никеля, моющие, косметические средства и др.) способны вызывать контактный дерматит. Контактные аллергены обладают способностью взаимодействовать с белками при их аппликации на кожу. При повторном контакте с аллергеном происходят инфильтрация кожи мононуклеарными клетками, дегенерация и отслойка эпидермиса.
Реакция отторжения пересаженных органов или тканей, которые по антигенам гистосовместимости не совпадают с реципиентами, свидетельствует о проявлении ПЧЗТ. Аналогичные изменения возникают при аутоаллергии. Местная реакция ПЧЗТ может быть в любом органе. Характер мононуклеарной инфильтрации зависит от локализации аллергена (рис. 5.7).
Общие и местные реакции ПЧЗТ протекают в три стадии:
I— иммунологическая стадия, включающая расщепление (процессинг) антигена макрофагами и представление (презентацию) Т-эффекто- рами комплекса из пептидов и антигенов гистосовместимости класса I и (или) II;
II— патохимическая стадия. Выделение медиаторов ПЧЗТ активированными Т-эффекторами;
III— патофизиологическая стадия. Действие медиаторов и лизосомаль-
ных ферментов, развитие воспаления с мононуклеарной инфильтрацией ткани.
143
Туберкулиновая реакция |
Реакция на контактный |
|
аллерген |
Реакция отторжения |
Реакция при аутоаллергии |
гомотрансплантанта |
|
Рис. 5.7. Характер мононуклеарной инфильтрации
взависимости отлокализации антигена при ПЧЗТ.
А— эпидермис, Б — дерма, В — подкожная клетчатка.
JWNS) — мононуклеарная инфильтрация;
— локализация антигена.
Процесс мононуклеарной инфильтрации складывается из неспецифического прилипания лимфоцитов к сосудистому эндотелию, контакта этих клеток с антигеном и их проникновения через эндотелий в ткань.
Несмотря |
на большое количество лимфоидных клеток, участвующих |
|
в местной реакции, лишь небольшая часть |
из них состоит из специ- |
|
фически |
сенсибилизированных лимфоцитов. |
Этого количества сен- |
сибилизированных клеток достаточно для развития местной реакции. При контакте эффекторных клеток с антигеном происходит активная секреция растворимых медиаторов, которые и обусловливают появление макро- и микроскопических признаков реакции ПЧЗТ. Важную роль в механизмах повреждения ткани играют нарушения кровообращения и проницаемости сосудистой стенки.
В состав клеточного инфильтрата входят моноциты, лимфоциты, базофилы, эозинофилы и нейтрофилы. При базофильной ПЧЗТ инфильтрация базофилами поверхностных слоев кожи интенсивная, в более глубоких слоях преобладают мононуклеарные клетки. Инфильтрат местной реакции при введении паразитарных антигенов представлен преимущественно эозинофилами.
Тучные клетки, располагающиеся в участках местных реакций ПЧЗТ, существенно не влияют на развитие воспаления. В некоторых случаях при местных реакциях ПЧЗТ появляются плазматические клетки, что, вероят-
144
но, свидетельствует о присоединении аллергии немедленного типа с образованием циркулирующих антител.
При введении туберкулина в кровь сенсибилизированной морской свинке возникает общая реакция — так называемый туберкулиновый шок, который развивается через несколько часов и продолжается не более суток. У человека с ПЧЗТ, получившего большую дозу аллергена, наблюдается поверхностное дыхание, головная боль, озноб, тошнота, рвота, иногда крапивница; в печени, селезенке, надпочечниках, кишечнике — застой крови и кровоизлияния, в некоторых случаях поражение суставов.
Для оценки состояния ПЧЗТ применяют клеточные реакции in vitro (реакцию бласттрансформации лимфоцитов, цитотоксические реакции и др.). Принцип таких реакций заключается в обнаружении Т-эффекторов ПЧЗТ и их медиаторов, образующихся при контакте этих клеток с аллергеном.
Не всегда корреляция между результатами этих реакций и данными кожных проб полная, что свидетельствует о сложности клеточных механизмов развития ПЧЗТ.
Основные механизмы развития различных видов толерантности при ПЧЗТ связаны с подавлением клонов Т-клеток, принимающих участие в формировании или проявлениях ПЧЗТ, и/или в усилении функции Т-суп- рессоров и их медиаторов. Облучение, недостаточность вилочковой железы, онкологические и вирусные заболевания подавляют ПЧЗТ.
Специфичность ПЧЗТ и немедленной аллергии может быть различной. Т-клетки при ПЧЗТ и В-клетки при образовании антител распознают не одни и те же антигенные детерминанты. Предполагается, что специфичность ПЧЗТ шире, чем специфичность процесса образования антител. Во многих случаях причиной ПЧЗТ является не чистый аллерген, а конъюгат, содержащий гаптен и носитель. Специфичность такой ПЧЗТ направлена против гаптена, его носителя и участка соединения гаптена с носителем. Как правило, на фоне ПЧЗТ не развивается немедленная аллергия, однако в некоторых случаях, например при инфекционной аллергии, два основных вида повышенной чувствительности сочетаются.
Генетическая регуляция ПЧЗТ в общем совпадает с регуляцией образования антител. У высоко- и низкорегулирующих животных имеется корреляция между способностью формировать ПЧЗТ и продуцировать циркулирующие антитела.
Генетическая регуляция ПЧЗТ может осуществляться на уровне отдельных субпопуляций иммунокомпетентных клеток (Т-эффекторов, Т- супрессоров, Т-хелперов, клеток памяти, макрофагов) или на уровне клеточного взаимодействия. В связи с этим генетический дефект может проявляться на любой стадии иммунного ответа (на стадиях антигенного распознавания, образования регуляторных факторов и их действия на клетки-мишени, эффекторной и др.).
145
Конкретным материалом, обеспечивающим клеточное взаимодействие при ПЧЗТ, являются антигены гистосовместимости классов I и II. В процессе развития ПЧЗТ такие антигены играют ключевую роль при кооперации макрофага с Т-лим- фоцитом и при взаимодействии Т-клеток друг с другом.
ПЧЗТ часто сопровождает инфекционные заболевания. При ПЧЗТ значительно усиливается фагоцитарная активность лейкоцитов, а в участках реакции ПЧЗТ происходят задержка распространения возбудителя и усиленная его элиминация.
Сенсибилизация организма, протекающая по замедленному типу, как правило, облегчает течение инфекционного заболевания, за исключением гиперергических реакций. Ареактивные формы туберкулеза и бруцеллеза, развивающиеся без сенсибилизации, отличаются хроническим течением и плохо поддаются лечению. После перенесенной инфекции постепенно исчезает ПЧЗТ и сохраняется противоинфекционная резистентность.
Таким образом, основным отличительным признаком ПЧЗТ является воспалительная мононуклеарная реакция на возбудитель и его продукты, а основным признаком клеточного иммунитета — наличие клеточной защиты против возбудителя. Иные отношения складываются между антиинфекционным иммунитетом и немедленной аллергией. Последняя чаще всего выступает в качестве неблагоприятного фактора течения инфекционного заболевания.
5.4. Атопия. Атонические и псевдоатопические заболевания
5.4.1. Механизмы развития
Установлено, что у людей имеются заболевания, сходные с анафилактическими реакциями, воспроизводимыми в эксперименте у животных. Однако по ряду признаков они отличаются от анафилаксии, и чтобы подчеркнуть отличие этой группы заболеваний A.F. Coca и R.A. Cooke в 1923 г. обозначили их термином «атопия» (от греч. atopia — странность, необычность).
Кгруппе классических атопических болезней относят круглогодичный атопический ринит, поллиноз (от англ. pollen — пыльца), атопическую форму бронхиальной астмы и атопический дерматит. Близки с этой группой по механизму развития определенные острые аллергические реакции на лекарства и пищевые продукты.
Кпризнакам, характеризующим атопию (табл 5.3) относятся естественное возникновение, наследственная предрасположенность, возможность повреждения любой системы организма в отличие от анафилаксии, при которой всегда имеется определенный шоковый орган в пределах одного вида животных. При реакциях обоих видов повреждение тка-
ней вызывается аллергическими механизмами первого типа. Однако в последнее время стало ясно, что атопия отличается от анафилаксии
146
еще одним важным признаком — в ее развитии большую роль играют неспецифические (неиммунные) механизмы. Таким образом, атопия это более широкий феномен, чем анафилаксия, поэтому нельзя сводить атопию только к повреждению, связанному с развитием аллергических механизмов первого типа.
|
|
|
Таблица 5.3 |
|
|
Различия между анафилаксией и атопией |
|||
|
|
|
|
|
|
Показатель |
Анафилаксия |
Атопия |
|
|
|
|
|
|
|
* |
Искусственное |
Естественное |
|
Условия воспроизведения |
||||
Незначительная |
Выраженная |
|||
Роль наследственности |
||||
Один в пределах вида |
Любой |
|||
Шоковый орган |
||||
|
|
|||
Участвующие механизмы: |
I тип |
I тип |
||
• |
специфические |
|||
|
(иммунные) |
аллергических реакций |
аллергических реакций |
|
• |
неспецифические |
Незначительное |
Выраженное |
|
|
(неиммунные) |
влияние |
влияние |
|
|
|
|
|
Наследственная предрасположенность — важнейший признак атопии. В настоящее время обсуждается возможность участия в ее развитии около 20 генов, для многих генов определены их локализация и связь с тем или иным признаком атопии. Их обнаружили на хромосомах 4, 5,6,7, 11, 13, 14. W. Cookson (1996) условно разделил их наследующие классы:
I класс — гены, в общем предрасполагающие к развитию атопии (включение lgE-опосредованного воспаления) и увеличению общего IgE;
II класс — гены, влияющие на специфический lgE-ответ;
III класс — гены, влияющие на бронхиальную гиперреактивность независимо от атопии;
IV класс — гены, определяющие развитие воспаления, не связанные с IgEответом.
Таким образом, основу развития атопии составляет тот набор генов, который передается по наследству. Однако эта наследственная предрасположенность не создает фенотипа атопии, а является лишь способствующим условием. Реализация этой предрасположенности в клинические проявления атопии (атопический фенотип) происходит только при воздействии соответствующих факторов окружающей среды. Таковыми факторами для каждого индивидуума служат «свои» аллергены.
Уже упоминалось, что в развитии атопии принимают участие группы механизмов: специфические (иммунные) и неспецифические (неиммунные). Все изменения в организме, связанные с включением этих механизмов, в большей или меньшей степени возможны при всех классических атопических заболеваниях.
Особенность специфического механизма выражается в повышенной способности организма отвечать на аллергены образованием lgEантител. Центральным звеном этой особенности является направленность
147