всякое / противоварик гель

Терапия сосудистых заболеваний, таких как хрони- ческая венозная недостаточность (ХВН), включает применение в комплексе венотонизирующих биологи- чески активных веществ (БАВ), например, флавоноидов (кверцетин, изокверцетин, кемпферол, рутин и др.), которые обладают сосудоукрепляющим и противоотечным действием, и содержатся в растительном сырье, в том числе в экстракте листьев винограда (ЭЛВ) [1]. Также для местной терапии ХВН на определенных стадиях рекомендуется использование антикоагулянта гепарина, который обладает антитромбиче- ским и противовоспалительным эффектом [2].

В целом, учитывая рекомендации врачей-флеболо- гов к комплексной терапии ХВН, разработка нового препарата для местной терапии ХВН с комбинацией ЭЛВ и гепарина является актуальной задачей в связи с синергическим действием субстанций. При этом предпочтительна гелевая форма препарата, обеспечивающая максимальную фармацевтическую доступность и всасываемость лекарственных веществ.

Целью работы является разработка рациональной технологии получения противоварикозного комплексного препарата “Экливин, гель для наружного применения”, представляющего комбинацию ЭЛВ и гепарина.

Экспериментальная часть

В качестве объектов исследования были использованы экстракт листьев винограда (НД 54871), гепарин натрия (НД 42-13181-04) и вспомогательные вещества (гелеобразователи — карбопол 980, карбопол Ultrez 10, карбопол ETD 2020 (Lubrizol); нипагин, нипазол — консерванты; 1,2-пропиленгликоль (ПГ), спирт этиловый 95 % (СЭ), вода очищенная — растворители; триэтаноламин (ТЭА) — нейтрализующий агент, антиоксиданты. Все реологические исследования проводились с помощью ротационного вискозиметра Брукфильда DV-II + (EVT, Brookfield Engineering Laboratories, США) на базе ОАО “НИИ Пластических масс им. Г. С. Петрова”.

При разработке состава и рациональной технологии получения геля с композицией ЭЛВ и гепарина необходимо учитывать физико-химические свойства лекарственных и вспомогательных веществ. Гепарин представляет собой натриевую соль сульфатизированного

глюкозаминогликана, по внешнему виду это гигроскопичный порошок белого или почти белого цвета, легко растворимый в воде, рН 1 % водного раствора составляет 6,5. Сухой экстракт листьев винограда представляет собой легкий пылящий гигроскопичный порошок, красно-коричневого цвета, pH 10 % водного раствора — 5,5. Экстракт содержит комплекс фармакологически активных полифенольных соединений, известных своей термо-, влаго- и светочувствительностью, что проявляется легкой окисляемостью [3]. Для поддержания стабильности и терапевтической эффективности лекарственных веществ в составе гелевой лекарственной формы необходимо обеспечить слабо-кислую среду и понизить их полярность путем введения среднеполярных сорастворителей.

На первом этапе исследований была изучена растворимость субстанций в моно- и системах растворителей (вода очищенная, димексид, ПГ, СЭ, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 400 и их сочетания) при различной температуре. Установлено, что ЭЛВ легко растворим в воде очищенной, не зависимо от е¸ температуры, растворим в димексиде и ПГ, умеренно растворим в этиловом спирте 95 % и ПЭГ 400. Гепарин растворим в воде, умеренно — в смесях вода — ПГ, вода — СЭ, плохо растворим в спиртах (СЭ 95 %, ПГ) [4]. Таким образом, в качестве растворителей лекарственных субстанций была выбрана вода очищенная, однако, учи- тывая лабильность фенольных соединений ЭЛВ, в конечную рецептуру геля ввели спирты (ПГ и СЭ) в приемлемом для активных компонентов соотношении (вода очищенная — ПГ — СЭ, 75:15:10), которые не ухудшали растворение субстанций и замедляли гидролиз полифенолов ЭЛВ в воде, а также обеспечивали промоцию лекарственных веществ через кожу, что имеет особое значение для терапевтической эффективности мягких лекарственных форм (МЛФ) резорбтивного действия [5].

За эффективность лекарственного препарата отве- чает основа, обеспечивающая высвобождение лекарственных веществ на месте аппликации. Среди большого многообразия полимеров, используемых в каче- стве гелевых основ, определенный интерес представляют редкосшитые акриловые полимеры (РАП), выпускаемые как в России под марками Ареспол, мАрс, так и за рубежом — под маркой Карбопол.

Гели на основах РАП обладают рядом преимуществ по сравнению с другими гелеобразователями: при нанесении на кожу они образуют тончайшие гладкие пленки, хорошо распределяемые по слизистым и кожной поверхности, обеспечивая пролонгированный эффект препаратов, более полно и равномерно высвобождают лекарственные вещества, обеспечивая таким образом фармацевтическую доступность [6]. Гели на основе РАП традиционно используются в концентрациях от 0,5 до 1,0 %, однако введение средне полярных компонентов и понижающих рН активных компонентов снижает вязко-пластичные свойства гелевых систем, и для получения водно-спиртовых гелей необходимо повышение концентрации полимера выше традиционно используемого. В качестве гелеобразователей нами были использованы: карбопол 980 — аналог традиционно используемого карбопола 940, однако при его производстве не применяется бензол, что характеризует марку как более безопасную для применения; карбопол Ultrez 10 — образует водные дисперсии, кото-

рые легко диспергируются и перемешиваются, Ultrez 10 менее подвержен комкованию; карбопол ETD 2020 – легко диспергируемая марка полимера, используется в гелях с электролитами, водно-спиртовых гелевых системах. В ходе исследований были подготовлены образцы 1 % гелей карбополов в приемлемой системе растворителей вода — спирт — ПГ (75:10:15) и изучены их реологические характеристики. Установлено, что каких-либо существенных различий в значениях эффективной вязкости гелей на различных марках карбомера не обнаружено, и для производства геля “Экливин” в приемлемой системе растворителей может быть использована любая марка полимера, при этом отмечено, что карбополы Ultrez-10 и ETD быстро намокают и медленно набухают, что позволяет избежать комкования, однако делает процесс производства геля более продолжительным. Одним из существенных факторов, влияющих на структурно-механические свойства гелей РАП, являются лекарственные субстанции.

ВР 1.1. Взвешивание компонентов

ВР 1.2. Приготовление нейтрализующего агента

ТП 2.1. Приготовление раствора ЭЛВ

ТП 2.2. Приготовление раствора гепарина

ТП 2.3. Приготовление раствора консервантов

ТП 2.4. Приготовление раствора антиоксидантов

ТП 3.1. Набухание РАП в воде

ТП 4.1. Введение раствора консервантов к дисперсии РАП

ТП 4.2. Нейтрализация дисперсии РАП

ТП 4.3. Гомогенизация

ТП 5.1. Введение раствора антиоксидантов

ТП 5.2. Введение раствора ЭЛВ

ТП 5.3. Введение раствора гепарина

ТП 5.4. Гомогенизация

УМО 6.1. Фасовка геля

УМО 6.2. Упаков ка

Ðèñ. 3. Технологическая схема получения геля “Экливин”.

ВР 1. Подготовка сырья Кт, Кх, Км

ТП 2. Приготовление растворов компонентов

ТП 3. Приготовление дисперсии "РАП : вода"

ТП 4. Приготовление геля РАП

ТП 5. Приготовление геля Кт, Кх, Км

УМО 6. Фасовка и упаковка Кт, Кх, Км

Готовый продукт. Карантинное хранение

Потери

механи- ческие

Потери

механи- ческие

Потери

механи- ческие

Потери

механи- ческие

Потери

механи- ческие

Потери

механи- ческие

На склад

На следующем этапе исследований нами изучено влияние субстанций на вязко-пластичные свойства гелей карбопола. Для этого были изготовлены образцы 1 % гелей полимеров с ЭЛВ и образцы 1 % гелей с гепарином. Известно, что дисперсии карбополов обладают наибольшим значением эффективной вязкости при pH 7,0. В ходе исследований обнаружено, что раствор ЭЛВ обладает слабо-кислой средой, это в свою оче- редь оказывает существенное влияние на реологиче- ские параметры гелей на основе РАП, то есть смещение pH нейтрализованного геля карбопола в кислую сторону ведет к разжижению 1 % геля карбопола с ЭЛВ. Гепарин натрия практически не влияет на значе- ние эффективной вязкости гелей карбопола. В ходе исследований отмечено, что существенной разницы в значениях эффективной вязкости различных марок карбопола не выявлено и для дальнейших исследований в качестве гелеобразователя нами был использован карбопол 980.

Для подбора приемлемой концентрации гелеобразователя были приготовлены образцы гелей с концентрациями карбопола 980 – 1,5, 1,7 и 2,0 % с комплексом субстанций ЭЛВ и гепарина. В ходе исследований установлено (рис. 1, 2), что с точки зрения структур- но-механических свойств наиболее приемлема концентрация полимера в геле 1,7 %. Использование карбопола в концентрации более 1,7 % приводило к полу- чению высоковязких гелей, что в свою очередь затрудняло фиксацию геля на коже и экструзию из туб. Использование карбопола в меньшей концентрации приводило к образованию текучих систем.

Важным параметром при разработке состава и технологии МЛФ является способ введения активного компонента. Отличительной чертой гелей на основе РАП является необходимость нейтрализации полимера. С этой целью нами использован триэтаноламин (ТЭА), позволяющий провести нейтрализацию в присутствии спиртов. Известно, что раствор активного ве-

щества можно прибавлять к дисперсии полимера до или после нейтрализации. При добавлении раствора ЭЛВ к дисперсии карбопола и дальнейшей нейтрализации наблюдали переход цвета геля от коричне- во-красного до оливково-зеленого, что обусловлено одной из качественных реакций на БАВ экстракта — взаимодействием с щелочным агентом (ТЭА).

Таким образом, раствор ЭЛВ добавляли к уже нейтрализованному гелю карбопола. В ходе эксперимента установлено, что значение pH геля карбопола после нейтрализации не должно быть выше 6,8, при этом БАВ экстракта не изменяют свою окраску, и гель карбопола обладает оптимальным значением эффективной вязкости. Для определения точного значения коли- чества ТЭА, необходимого для нейтрализации карбопола до pH 6,8, были приготовлены 20 образцов дисперсий карбопола 980 и проведена их нейтрализация. В ходе эксперимента установлено, что для достижения pH 6,8 соотношение карбопол 980 — ТЭА составило 1:1,1.

Работа выполнена в рамках госконтракта ¹ 16.552.12.7002.

В результате проведенных экспериментов определены критические точки производства и составлена технологическая схема получения лекарственного препарата “Экливин, гель для наружного применения” (рис. 3), которая будет включена в технологическую документацию на производство разработанного лекарственного препарата.

Ë È Ò Å ÐÀ Ò Ó ÐÀ

1.Í. Kiesewetter, Arzneimittel-Forschiing Drug Res., 50, 109 – 117 (2000).

2. Е. В. Ройман, Справочник поликлинического врача, 12, 65 – 66 (2007).

3.Bei Jiang, J. T. Lyles, K. A. Reynertson, et al., J. Agric. Food Chem., 56(20), 9510 – 9519 (2008).

4.М. Б. Каплун, О. М. Дубенцева, Т. П. Калмыкова и др., Òåç. äîê. 4-é Всерос. с международ. участием научно-методиче- ñêîé êîíô. “Фармобразование-2010”, Воронеж (2010), сс. 169 – 170.

5.О. И. Слюсар, Äèñ. êàí. ôàðì. íàóê, Москва (2001).

6.К. В. Алексеев, Автореф. дис. докт. фармац. наук, Москва (1993).

Поступила 15.02.12