УДК 615.014:661.12(075.8)

ББК 52.82я73

М 91

Рекомендовано ЦКМС ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России в качестве учебного пособия для обучающихся по программе специалитета по специальности Фармация

(протокол №1 от 08.11.2018 г.)

Авторы:

И. А. Мурашкина – канд. фарм. наук, доцент кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России

В. В. Гордеева – канд. фарм. наук, доцент, зав. кафедрой кафедры фармацевтической технологии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России

Рецензенты:

В. М. Мирович – доктор фарм. наук, проф., зав. кафедрой фармакогнозии и ботаники ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России

Е. А. Илларионова – доктор хим. наук, проф., зав. кафедрой фармацевтической и токсикологической химии ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России.

Мурашкина, И. А.

М 91 Вспомогательные вещества в фармацевтической технологии : учебное пособие / И. А. Мурашкина, В. В. Гордеева ; ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, кафедра фармацевтической технологии. – Иркутск :

ИГМУ, 2018. – 64с.

Учебное пособие посвящено вспомогательным веществам, широко применяемым в современной фармацевтической технологии, включает информационный материал по методам получения, свойствам и применению в фармацевтической технологии. Пособие содержит тестовые задания и ситуационные задачи.

Пособие предназначено для самостоятельной работы студентов обучающихся по программе специалитета по специальности Фармация при изучении дисциплины «Фармацевтическая технология».

УДК 615.014:661.12(075.8) ББК 52.82я73

® Мурашкина И. А., Гордеева В. В., 2018 ® ФГБОУ ВО ИГМУ Минздрава России, 2018

2

4.1.Вспомогательные вещества, используемые в технологии мазей и суппозиториев………………………………………………………………… 26

4.2.Вспомогательные вещества, используемые в качестве

ПРИЛОЖЕНИЯ………………………………………………………………………. 62

3

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АО – антиокислитель (антиоксидант)

АФЦ – ацетилфталилцеллюлоза ВВ – вспомогательные вещества

ВМС – высокомолекулярное соединение ВЭП – высокоэтерифицированные пектины ГЛБ – гидрофильно-липофильный баланс ГЭБ – гематоэнцефалический барьер ДМСО – диметилсульфоксид ЖТК – желудочно-кишечный тракт КМЦ – карбоксиметилцеллюлоза ЛВ – лекарственное вещество ЛП – лекарственный препарат ЛФ – лекарственная форма МЦ – метилцеллюлоза

Натрий-КМЦ – натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы НЭП – низкоэтерифицированные пектины ОПМЦ – оксипропилметилцеллюлоза ПАА – полиакриламид ПАВ – высокоактивные вещества

ПВП – поливинилпирролидон ПВС – поливиниловый спирт (поливинол)

ПЭГ – полиэтиленгликоль ПЭО – полиэтиленоксид

РС – ретикуло-эндотолиальная система ПММА – полиметилметакрилат ТС – терапевтические системы

ТТС – трансдермальная терапевтическая система ЭДТА – этилендиаминтетрауксусная кислота ЭЦ – этилцеллюлоза

4

ВВЕДЕНИЕ

Современное развитие химии высокомолекулярных соединений в настоящее время способствует их широкому использованию в различных отраслях промышленности, медицины, фармации и народного хозяйства.

Особый интерес представляет применение высокомолекулярных материалов в фармации, которые используются в качестве вспомогательных веществ в производстве твердых, жидких и мягких лекарственных форм.

ВВ являются обязательным компонентом ЛФ, составляют единую физико-химическую систему с ЛВ и взаимодействуют с организмом человека.

Они регулируют скорость наступления терапевтического эффекта действующего вещества, обеспечивают удобство применения, потребительские качества ЛП и оказывают влияние на фармакологическую активность ЛВ.

ВВ обеспечивают стабильность ЛФ в процессе их изготовления и хранения, что имеет медицинское и экономическое значение, так как позволяет увеличить срок годности ЛП.

Использование в фармацевтической технологии разнообразных ВВ,

обладающих широким спектром действия, позволяет значительно упростить технологию многих ЛП, механизировать процессы производства, улучшить их свойства. Появляется возможность создания новых, более эффективных ЛФ:

эмульсий и суспензий для инъекций, препаратов направленного и пролонгированного действия, глазных и стоматологических лекарственных пленок, лекарств в аэрозольной упаковке, трансдермальных и липосомальных ЛФ.

5

1. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

ВВ – это дополнительные вещества органической или неорганической природы, используемые для изготовления ЛФ с целью её стабилизации или придания особых технологических и органолептических свойств.

На протяжении всей истории фармации ВВ рассматривались как индифферентные вещества в фармакологическом и химическом отношениях,

выполняющие роль формообразователей. Их вводили к ЛВ с целью придания им соответствующей формы, удобной для применения, транспортировки и хранения. В производстве ЛП использовались наиболее доступные и дешевые вещества. При этом не учитывалось влияние природы и количества ВВ на биологическую активность ЛВ.

Выбор ВВ должен осуществляться с учетом их влияния на стабильность и на биофармацевтические характеристики готового препарата. При разработке новых ЛФ проводят подбор ВВ индивидуально для каждого препарата с учетом возможного их влияния на физико-химические свойства ЛВ и на их терапевтическую эффективность. В результате взаимодействия ЛВ и ВВ на стадии приготовления и в процессе хранения могут образовываться токсические соединения и снижаться терапевтическая эффективность ЛП.

ВВ определяют не только вид и характеристики ЛФ, но и интенсивность высвобождения ЛВ из соответствующей ЛФ, а также динамику поступления ЛП в организм больного человека.

При использовании ВВ можно регулировать фармакодинамику ЛВ

(совокупность эффектов, вызываемых ЛВ) и их фармакокинетику (изменение во времени концентрации ЛВ в органах и тканях). Правильным подбором ВВ можно локализовать действие ЛП.

ВВ обладают определенными физико-химическими свойствами и в зависимости от природы субстанции могут усиливать, снижать, изменять характер действия ЛВ под влиянием различных причин и сочетаний

6

(комплексообразование, адсорбция, молекулярные реакции), в результате этого изменяется скорость и полнота всасывания ЛВ.

Основной причиной изменения биологической активности является химическое взаимодействие между ингредиентами в системе «ЛВ – ВВ» с

образованием комплексов полимеров, мицелл, ассоциатов мицелл,

макромолекул ВМС. Образующиеся соединения могут быть прочными

(ковалентная связь), легко разрушаться (ван-дер-ваальсовые, водородные связи), усиливать или ослаблять фармакологическое действие ЛВ.

ВВ могут свести к минимуму терапевтическое действие ЛВ усилить его до токсического проявления или изменить. Например, стрептомицина сульфат ограниченно всасывается при ректальном введении суппозиториев,

изготовленных на масле какао. Добавление ПАВ (твин-80) обеспечивает противотуберкулезное действие антибиотика и в течение 4 часов.

ВВ могут образовывать соединения, которые характеризуются высокой степенью растворения и биодоступностью (ПВП с преднизолоном; сорбит с салициловой кислотой).

Избирательная резорбция также является причиной изменения биологической активности ЛВ. Биологические мембраны, через которые идет процесс всасывания ЛВ, необходимо рассматривать как сложный рецепторный механизм, с помощью которого осуществляется резорбция ЛВ. Очередность и скорость резорбции определяются различными факторами: временем приема ЛП (до еды или после еды), видом пищи, количеством и характером запиваемой жидкости, временем суток, физиологическим состоянием слизистых,

химическими и физико-химическими свойствами ЛВ.

В ряде случаев ВВ становятся действующими веществами, а активные ингредиенты – ВВ. Так, маннит выполняет роль наполнителя в таблетках, а в жидких ЛФ действует как слабительное.

Необоснованное применение ВВ может привести к снижению, усилению,

изменению лечебного эффекта или полной потере лечебного действия ЛВ.

Например, лактоза сводит к минимуму действие изониазида, но усиливает

7

действие тестостерона. Твин-80 ускоряет абсорбцию витаминов А, D, E и

ацетилсалициловой кислоты. Полиэтиленоксид резко замедляет абсорбцию фенобарбитала и увеличивает всасывание левомицетина в десятки раз.

ВВ могут уменьшать терапевтическое действие, механически преграждая путь к резорбции ЛВ. Мази, приготовленные на вазелине, оказывают поверхностное действие, так как вазелин плохо проникает в кожу и преграждает доступ ЛВ к тканям. Замена вазелина на ПЭГ в комбинированной мази «Левосин» позволила в 20 раз повысить ее антимикробное действие.

Правильный выбор ВВ позволяет снизить концентрацию ЛВ при сохранении терапевтического эффекта. При выборе ВВ учитываются их функциональное назначение, обеспечение биодоступности, технологические свойства, экономичность и доступность. Таким образом, главная роль ВВ сводится к модификации фармакокинетики ЛВ и только затем к формообразованию.

2. ТРЕБОВАНИЯ, ПРЕДЪЯВЛЯЕМЫЕ К ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМ

ВЕЩЕСТВАМ

Производство ЛП осуществляется в соответствии с правилами надлежащей фармацевтической практики (GMP) в соответствии с приказом Минпромторга России от 14.06.2013 N 916 «Об утверждении Правил надлежащей производственной практики».

ВВ должны быть разрешены к медицинскому применению соответствующей нормативной документации. ГФ ХIII издания в качестве ВВ включены: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5%), фенол (не более 0,5%), спирты этиловый, бензиловый. Содержание ВВ в производстве таблеток в соответствии с ГФ ХIII не должно превышать указанных норм: стеариновой кислоты,

кальция и магния стеарата не более 1%, талька – не более 3%, аэросила – не более 10% от массы таблетки.

8

ВВ являются обязательными ингредиентами большинства ЛП. При применении ЛФ ВВ вступают в контакт с органами и тканями человека,

поэтому к ним предъявляются определенные требования:

соответствовать медицинскому назначению ЛП, т.е. обеспечивать проявление фармакологического действия ЛП с учетом его фармакокинетики;

должны соответствовать по формообразующим свойствам изготовленной ЛФ, т.е. придавать ей структурно-механические, физико-химические свойства,

обеспечивать требуемую биологическую доступность ЛП;

отсутствие химического, физико-химического взаимодействия с ЛВ,

упаковочными, укупорочными средствами, материалом технологического оборудования в процессе изготовления ЛП и при хранении;

соответствие степени микробиологической чистоты ЛП;

возможность подвергаться стерилизации;

не оказывать отрицательного влияния на органолептические свойства ЛП;

быть стабильными, экономичными, по возможности производиться отечественной промышленностью.

3. КЛАССИФИКАЦИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

Номенклатура ВВ, используемых в технологии ЛФ, многочисленна,

поэтому для систематизации и облегчения их дальнейшего изучения и правильного подбора введена их классификация.

Все ВВ классифицируют:

–по происхождению;

–по химической структуре;

–в зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ.

9

По происхождению ВВ классифицируются на природные,

полусинтетические и синтетические. Природные делятся на органические и неорганические.

К органическим относятся: углеводы, белки, жиры, к неорганическим – бентониты, тальк, аэросил.

Преимуществом природных ВВ является их высокая биологическая и фармакологическая индифферентность. Удельный вес, используемых в производстве ЛФ, природных ВВ составляет около 60% от всей номенклатуры ВВ. Недостаток природных ВВ – их невысокая стабильность в результате микробной контаминации.

Ксинтетическим ВВ относятся: модифицированные крахмалы,

полиакрилаты, ПВП, ПЭГ. ВВ по химической структуре классифицируются на мономеры и полимеры.

В зависимости от влияния на физико-химические характеристики и фармакокинетику ЛФ ВВ классифицируются на формообразующие,

стабилизирующие, пролонгирующие, корригирующие, солюбилизирующие.

В настоящее время природные ВВ используются в качестве формообразователей, связующих, пролонгаторов, корригентов вкуса ЛФ.

3.1. Природные вспомогательные вещества

Крахмал (Amylum) – смесь полисахаридов, состоящих из полимеров

D-глюкозы 80-90% и 20-10% воды. Крахмал состоит из 2 фракций: амилозы и амилопектина. Гелеобразование крахмалов определяется содержанием амилопектина. Чем выше содержание амилопектина, тем более вязким является гель; чем больше в крахмале амилозы, тем менее вязким становится гель и менее выражена зависимость вязкости от температуры.

Цепи амилозы имеют тенденцию сворачиваться в спирали. Это обстоятельство способствует образованию соединений включения жиров и ароматизаторов в структуру полисахаридов.

10

Свойства крахмала (набухаемость, растворимость, вязкость раствора)

определяются источником, из которого он получен. Так, вязкость 5% геля картофельного крахмала в 2 раза выше рисового.

Крахмал используют для производства:

–таблеток в качестве наполнителя;

–пилюль (в смеси с глюкозой и сахаром) в качестве наполнителя;

–мазей в качестве загустителя;

–суспензий и эмульсий в качестве стабилизатора (10% раствор);

–в качестве сорбента энтеральных ЛФ.

Альгинаты (Alginata) – полисахариды водорослей, состоящие из связанных 1,4-остатков D-маннуроновой кислоты.

В фармации применяют альгинат натрия медицинский – аморфный порошок, без запаха; медленно растворим в воде с образованием мутных,

вязких, коллоидных растворов; практически нерастворим в 95% спирте этиловом, эфире, хлороформе.

Катионы тяжелых металлов (медь, алюминий, цинк, железо, стронций,

свинец, барий) имеют сродство к альгиновой кислоте, поэтому вытесняют из альгината натрия катионы натрия и связываются с альгиновой кислотой. Это свойство определяет применение альгинатов в медицине в качестве детоксикантов и радиопротекторов при выведении из организма солей тяжелых металлов.

Альгинат натрия широко используется как ВВ в качестве загустителя,

стабилизатора и связующего вещества (эмульсии, мази) и разрыхлителя в составе таблеток.

Агар-агар (Agaroidum) – полисахарид, выделяемый из морских водорослей, состоящий из сложных эфиров, сульфатов кальция, натрия галактопиранозы и 3,6-сополимеров ангидрогалактозы. Характерным свойством агара является способность образовывать плотные термообратимые гели, способные к разжижению при высокой температуре и восстановлению плотности при охлаждении.

11

Агар-агар нерастворим в холодной воде, полностью растворяется при температуре 95-100 °С. Горячий раствор является прозрачным и ограниченно вязким. При охлаждении до температуры 35-40°С он становится гелем,

который является термообратимым. По сравнению с другими желирующими веществами (пектин, желатин) агар-агар имеет наилучшие показатели густоты и гелификации, которая не зависит от рН, концентрации сахара и наличия катионов калия и кальция. Агар-агар (0,1%) вводят в состав таблеток в качестве стабилизирующего, разрыхляющего и скользящего ВВ, а смеси с глицерином

(1,5%) его используют в качестве мазевой основы. Агар обладает корригирующим эффектом, смягчая неприятный вкус ЛВ.

Пектин (Pectinum) – природный полимер, состоящий из остатков D-

галактуроновой кислоты. Пектин локализован в первичной клеточной стенке всех высших растений и содержится в большом количестве в ягодах, фруктах,

клубнях и стеблях растений.

Впектине в малых количествах присутствуют остатки нейтральных моносахаридов L-арабинозы, D-галактозы, D-ксилозы и фруктозы, которые присоединены к рамнозе, являющейся узлом изгиба молекулы пектина.

Взависимости от количества замещенных карбоксильных групп пектин может обладать различной степенью этерификации. Если более 50%

карбоксильных групп содержат остатки метилового спирта, то это ВЭП, если ниже 50% – НЭП. ВЭП образуют гели в присутствии сахара и кислоты, при содержании сухих веществ в среде не менее 50% и рН – 2,8-3,4. ВЭП желируются быстрее, чем НЭП при одинаковых условиях и высокой температуре.

НЭП образуют гели независимо от содержания сахара и кислотности среды в присутствии двухвалентных катионов металлов (кальция, магния).

В зависимости от состава для каждого пектина характерна определенная температура желирования, пектины со степенью этерификации выше 72% –

90°С, со степенью этерификации 50-60% – 60°С. В фармации пектин

12

используется в качестве основы жевательных таблеток, загустителя мазей,

сиропов.

Целлюлоза (Cellula – клетка) – распространенный природный полимер полисахаридной природы, главная составная часть клеточных стенок растений,

обусловливающая механическую прочность и эластичность растительных тканей. Макромолекулы целлюлозы построены из элементарных звеньев D-

глюкозы.

Степень полимеризации целлюлозы изменяется в широких пределах – от нескольких сотен (вискозное волокно) до 10-14 тыс. (хлопковое волокно).

Целлюлоза имеет сложную надмолекулярную структуру. Первичный элемент целлюлозы – микрофибрилла, состоящая из нескольких сотен макромолекул и имеющая форму спирали. Микрофибриллы объединяются в более крупные образования – фибриллы, которые затем «цементируются» матриксом, состоящим из других полимерных материалов углеводной природы и белка.

Неполным гидролизом целлюлозы получают микрокристаллическую

«порошковую» целлюлозу. Она используется в качестве наполнителя при изготовлении ЛП, вспомогательных материалов для фильтрования, изделий медицинского назначения и как сорбент в препаративной хроматографии.

Целлюлоза легко этерифицируется и алкилируется, что используется в промышленности для получения простых и сложных эфиров целлюлозы.

Коллаген (Collagenum) – является основным белком соединительной ткани, обеспечивающим их прочность и эластичность. Коллаген получают путем щелочно-солевой обработки кожи крупного рогатого скота, в котором его содержится до 95%. Он состоит из макромолекул, имеющих трехспиральную структуру.

Коллаген применяют для покрытия ран в виде пленок с фурацилином,

кислотой борной, маслом облепиховым, метилурацилом, глазных пленок с антибиотиками, в качестве гемостатических губок. Коллаген обеспечивает

13

оптимальную активность ЛВ, что связано с глубоким проникновением и продолжительным контактом ЛВ, включенным в коллагеновую основу.

Совокупность биологических свойств коллагена (отсутствие токсичности,

полная резорбция в организме, стимуляция репаративных процессов) и его технологические свойства обеспечивают широкое использование его в технологии ЛФ.

Желатин (Gelatina) представляет собой продукт неполного гидролиза коллагена, содержащегося в коже, соединительных тканях и костях животных.

Он состоит из аминокислот, большинство которых являются незаменимыми:

глутаминовая кислота, пролин, аспарагин, лейцин, глицин, аланин. Желатин представляет собой ВМС белковой природы, набухает в холодной воде,

поглощая 5-10 объемов воды. При температуре 50-60°С цепи желатина расходятся с образованием маловязкого раствора, при охлаждении образуется гель.

По качеству различают желатин: чистый, первой экстракции, пищевой;

для жестких капсул; для мягких капсул; для фотографии.

Гидролизат желатина – желатозу используют в качестве эмульгатора и стабилизатора эмульсий и суспензий.

Желатин благодаря высоким гелеобразующим свойствам используют для изготовления мазей, суппозиториев, желатиновых капсул.

Бентониты (Bentonitum) – природные неорганические полимеры,

представляющие собой алюмогидросиликаты. Встречаются в виде минералов кристаллической структуры с размерами частиц менее 0,01 мм.

В составе бентонитов содержится 90% оксидов алюминия, кремния,

магния, железа; до 10% катионов калия, натрия, кальция, магния. Они могут вступать в ионообменные реакции, что позволяет регулировать их физико-

химические свойства и получать модифицированные бентониты.

Бентониты способны прочно удерживать воду и набухать в ней,

значительно увеличиваясь в объеме вследствие образования гидратной оболочки частицы. Наибольшей набухаемостью обладают натриевые соли

14

бентонитов (17-кратное увеличение объема), что используется для очистки растворов. Молекулы бентонитов при набухании захватывают примеси, коа-

гулируют посторонние белки, освобождая растворы от опалесценции.

Бентониты биологически безвредны, индифферентны к ЛВ, способны к набуханию и гелеобразованию. Они используются при производстве: мазей,

таблеток, порошков, пилюль, гранул и для стабилизации суспензий. Бентониты обеспечивают ЛП вязкость, дисперсность, высокие адсорбционные свойства,

легкую отдачу ЛВ и стабильность.

Аэросил (Oxylum) — коллоидный кремния диоксид, представляющий собой легкий белый высокодисперсный микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил в концентрации 1-4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым.

Аэросил широко применяется в качестве скользящего ВВ для повышения сыпучести порошковой смеси, улучшает процессы покрытия таблеток оболочкой, обеспечивает распадаемость и скорость растворения таблеток и хороший внешний вид. Аэросил используют для стабилизации суспензий,

сухих экстрактов и пилюль. Он повышает вязкость мазевых и суспензионных основ, обеспечивает равномерное распределение ЛВ и способствует лучшей фиксации на коже, усиливая терапевтический эффект.

Тальк (Talcum) – природный минерал сложного химического состава,

имеющий пластинчатую форму кристаллов. В состав талька входят: окись магния – 37,7%, двуокись кремния – 63,5%, вода – 4,8%, примеси окиси алюминия, окиси никеля.

Тальк улучшает стойкость к истиранию, реологические свойства и стабильность при хранении готового продукта.

Используют тальк в фармацевтическом производстве для получения:

присыпок для кожи, ароматных вод, мазей в качестве антиперсперанта,

таблеток.

15

3.2. Полусинтетические вспомогательные вещества

Полусинтетические ВВ получают путем химической модификации молекул природных веществ. Полусинтетические вещества находят широкое применение в технологии ЛФ. При получении полусинтетических ВВ имеется возможность совершенствования свойств природных веществ, из которых они получены.

Преимущества полусинтетических ВВ перед природными:

–возможность синтеза веществ с заданными свойствами, более эффективных с точки зрения биофармации;

–полусинтетические ВВ не являются субстратом для роста микроорганизмов, поэтому ЛП, изготовленные с их применением, менее подвержены микробной контаминации.

Полусинтетическим ВВ присущи следующие недостатки:

–необходимость дополнительных исследований безопасности и безвредности;

–сравнительно высокая цена.

Метилцеллюлоза – сложный метиловый эфир целлюлозы. Наибольшее техническое значение имеет водорастворимая МЦ. Водные растворы МЦ обла-

дают высокой сорбционной, эмульгирующей и смачивающей способностью.

В технологии ЛП широко используют натриевую соль КМЦ, ОПМЦ,

ацетилцеллюлозу и другие производные МЦ.

В технологии ЛФ применяют 0,5-1% водные растворы МЦ в качестве загустителей, для гидрофилизации гидрофобных основ мазей и линиментов;

в качестве эмульгатора и стабилизатора при изготовлении суспензий и эмульсий, а также как пролонгирующий компонент для глазных капель (3-8%).

Карбоксиметилцеллюлоза – сложный эфир целлюлозы. Наибольшее практическое значение имеет натриевая соль КМЦ.

Натрий-КМЦ в концентрациях (0,5-2%) применяют в качестве пролонгатора действия ЛВ в глазных каплях и инъекционных растворах;

стабилизаторов и формообразователей в эмульсиях и мазях (4-6%); связующего

16

вещества при изготовлении таблеток. Гели натрий-КМЦ в отличие от гелей МЦ совместимы со многими консервантами.

Модифицированные крахмалы получают путем модификации крахмала несколькими способами с целью изменения их технологических и физико-

химических свойств.

При нагревании с кислотой или в результате ферментативного гидролиза длинные цепи крахмала разрушаются на более простые молекулы с образованием низкомолекулярных декстринов, растворимых в воде (декстрин,

полидекстрин, мальтодекстрин). Декстрины могут быть поперечно сшиты так,

что цепи образуют петлю. Циклодекстрины – вещества, используемые в качестве солюбилизаторов гормонов и жирорастворимых витаминов.

Крахмалы предварительно клейстеризуют путем высокотемпературной экструзии для получения препарата мгновенной клейстеризации или получают окисленный крахмал в реакции с натрием гипохлоритом с образованием прозрачных и маловязких растворов. Карбоксиметилированный крахмал менее склонен к разрушению при высокой температуре и бактериями.

Карбоксиметильные группы увеличивают смачиваемость и рас-

творимость крахмала, поэтому его часто используют в качестве дезинтегранта таблетированных ЛФ.

Введение более длинных углеродистых цепей (карбоксиэтильной или карбоксипропильной) уменьшает тенденцию крахмала к повторной кристаллизации, что важно для увеличения срока годности фармацевтических гелей.

3.3. Синтетические вспомогательные вещества

Синтетические ВВ отличаются тем, что их молекулы получены синтетическим путем. К синтетическим ВВ относятся: ПВС, ПВП, ПАА, ПЭО.

Поливинол (Polyvinolum) – полимер винилацетата. ПВС относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. ПВС различают по молекулярной массе: олигомеры (4000-10000);

17

низкомолекулярные (10000-45000); среднемолекулярные (45 000-150000);

высокомолекулярные (150000-500000).

В технологии изготовления ЛФ 1,4-2,5 % растворы ПВС применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий; связующего компонента для таблетирования; 10% раствор – в качестве мазевых основ и глазных пленок.

Поливинилпирролидон (Polyvinylpyrrolidonum) представляет собой полимер N-винилпирролидона. ПВП получают полимеризацией мономера винилпирролидона. ПВП растворим в воде, спиртах, глицерине, легко образует комплексы с лекарственными соединениями (витамины, антибиотики, йод).

ПВП используется в медицине и фармацевтической технологии как ста-

билизатор эмульсий и суспензий, пролонгирующий компонент, связующее вещество и дезинтегратор для таблеток. Он также входит в состав плаз-

мозаменителей, аэрозолей, глазных лекарственных пленок. Гели на основе ПВП используют для приготовления мазей, в том числе предназначенных для нанесения на слизистые оболочки.

Полиакриламид (Polyacrilamidum) – полимер белого цвета, без запаха,

растворим в воде, глицерине. Водные растворы ПАА являются типичными псевдопластическими жидкостями. Получен и биорастворимый полимер,

широко используемый для создания лекарственных биорастворимых глазных пленок, которые обеспечивают максимальное время контакта с поверхностью конъюнктивы.

Водные растворы ПАА совместимы со многими электролитами, ПАВ и консервантами. 1% растворы ПАА используют для пролонгирования действия глазных капель, таблетированных ЛФ гормонов, ферментных препаратов,

кардиотоников. ПАА перспективен для создания новых ЛФ. Эфиры полиакрилатов являются основой для создания суспензионных покрытий таблеток, резистентных к действию желудочного сока.

18

Полиэтиленоксиды (Polyaethylenoxydum), или полиэтиленгликоли,

получают путем полимеризации этиленоксида в присутствии воды и калия гидроксида.

Консистенция ПЭО зависит от степени полимеризации. В нашей стране выпускают ПЭО с различной степенью полимеризации (М.м. 400-4000).

ПЭО-400 представляет собой вязкую прозрачную бесцветную жидкость,

ПЭО-1500 – воски (температура плавления – 35-41°С), ПЭО-4000 – твердое вещество белого цвета (температура плавления – 53-61°С).

ПЭО хорошо растворяются в воде, спирте этиловом; не смешиваются с углеводородами и жирами, образуя с ними эмульсию; малочувствительны к изменению рН, стабильны при хранении. ПЭО малотоксичны, что обусловливает широкое их применение в фармацевтической практике – при изготовлении мазей, эмульсий, суспензий и других ЛФ. Основы для мазей чаше всего представляют собой композицию жидких и твердых ПЭО, имеющих вязкопластичную консистенцию. Недостаток ПЭО – высушивающее действие на слизистые оболочки.

Спены (Spans) – эфиры сорбитана с высшими жирными кислотами:

–спен-20 – эфир лауриновой кислоты;

–спен-40 – эфир пальмитиновой кислоты;

–спен-60 – эфир стеариновой кислоты;

–спен-80 – эфир олеиновой кислоты.

Спены являются липофильно-гидрофильными соединениями,

растворимы в маслах, в спирте этиловом образуют эмульсии типа вода/масло,

совместимы со многими ЛВ.

Твины (Twins) – моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана (спена) и

высших жирных кислот.

Твины получают путем обработки спенов этиленоксидом в присутствии натрия гидроксида (катализатор). Этерификация происходит по месту свободных гидроксилов. Твины хорошо растворяются в воде и органических

19

растворителях. К медицинскому применению разрешен твин-80,

представляющий собой моноэфир олеиновой кислоты.

Твин-80 является неионогенным ПАВ. Он хорошо растворим в воде,

маслах растительных и минеральных. Является хорошим эмульгатором с высоким значением ГЛБ (15-16), поэтому применяется как солюбилизатор,

эмульгатор и стабилизатор для стабилизации эмульсий и суспензий.

Силиконы – неорганические полимеры. Основа силиконов – цепь чередующихся атомов кислорода и кремния. Каждый силикон имеет 3 группы,

свободные для органических заместителей – метильную (полиметилсилоксан),

метильную и фенильную (полиметилфенилсилоксан), фенильную

(полидифенилсилоксан), которые используются для производства изделий медицинского назначения.

Силиконы используются в фармацевтической химии для иммобилизации химических молекул, что делает их нерастворимыми в воде. Это свойство силиконов используется для иммобилизации (пролонгирования действия)

ферментов, создания биокатализаторов для синтеза ампициллина, всех цефалоспориновых антибиотиков, гормонов. Силиконы служат основой ЛП для выведения холестерина из организма, иммобилизации ряда про-

тивоопухолевых препаратов, простагландинов.

Силиконовые эластомеры применяются в производстве: трубок,

катетеров, сердечных клапанов, поршней шприцев, катетеров, искусственных вен, смазки для суставов, контактных линз, дыхательного оборудования.

Силиконы используются в технологии твердых ЛФ (порошки, пилюли,

таблетки), основ для мазей, суппозиториев. Широкое применение получили полиорганосилоксановые жидкости, которые используются для защиты кожи в качестве кремов, лосьонов и мазей.

3.4.Технологическая классификация вспомогательных веществ

Вфармацевтической технологии, в зависимости от влияния на физико-

химические характеристики и фармакокинетику ЛФ, выделяют 5 классов ВВ:

20

–формообразующие (наполнители или растворители);

–стабилизирующие (стабилизаторы, в том числе антимикробные);

–регуляторы всасывания и высвобождения (пролонгаторы);

–корригирующие (корригены вкуса и запаха);

–солюбилизирующие (солюбилизаторы, ПАВ).

Формообразующие вещества используются для получения ЛФ:

–порошки (лактоза, сахар, крахмал);

–суппозитории (масло какао, парафин, воск);

–инъекционные растворы (масла, ПЭГ);

–капсулы (желатин, эфиры целлюлозы, растительные масла).

Стабилизирующие ВВ – это вещества, сохраняющие физико-химические свойства ЛВ в результате физического, химического или микробиологического

воздействия.

Стабилизаторы делят на 3 вида:

–стабилизаторы химических веществ (регуляторы рН и антиоксиданты);

–стабилизаторы физико-химических свойств (эмульгаторы);

–противомикробные стабилизаторы (антисептики, консерванты).

Стабилизаторы химических веществ классифицируются на регуляторы рН и антиоксиданты.

Регуляторы рН (кислоты, щелочи, буферные растворы) используются для стабилизации веществ легко гидролизующихся при стерилизации в технологии инъекционных растворов.

Антиокислители (антиоксиданты) – вещества, снижающие скорость окислительных процессов растворов ЛВ и ряда вспомогательных компонентов

(мазевых и суппозиторных основ).

По механизму действия АО делят на 3 основных класса:

– АО, которые ингибируют процесс окисления, реагируя со свободными радикалами первичных продуктов окисления, чем останавливают развитие цепной реакции (токоферолы, каротиноиды).

21

–восстанавливающие АО – вещества, имеющие более низкий окислительно-восстановительный потенциал, чем ЛВ. Их окислению предшествует окисление антиоксиданта. В качестве АО данного класса используют: производные серы низкой валентности (натрия сульфит и метабисульфит, метионин).

–синергисты АО – вещества, собственное антиокислительное действие которых незначительно, но они способствуют усилению действия других АО

(кислота лимонная, винная; ЭДТА, трилон Б).

Стабилизаторы физико-химических свойств (эмульгаторы) – это вещества, обладающие способностью придавать устойчивость эмульсиям и суспензиям. Распределяясь на поверхности раздела фаз, эмульгаторы препятствуют коалесценции (слипание). Молекулы эмульгатора имеют два участка – гидрофильный (полярная головка) и гидрофобный (хвост).

Основные свойства молекулы эмульгаторов ориентированы своими гидрофильными головками в сторону водной фазы, а гидрофобными концами -

в направлении масляной фазы. В результате такой ориентации понижается поверхностное натяжение на границе раздела и образуется стабильная эмульсия. Характеристикой эмульгаторов является величина гидрофильно-

липофильного баланса, которая указывает на соотношение гидрофильной и гидрофобных частей в молекуле. Это условная величина, значения которой изменяются в пределах от 0 до 20.

ПАВ делят на 4 класса: анионные, катионные, неионогенные,

амфотерные. По растворимости эмульгаторы делят на 3 класса: гидрофильные,

гидрофобные, нерастворимые. Для получения эмульсии типа масло в воде применяют гидрофильные эмульгаторы (твины, желатин). Для получения эмульсий типа вода в масле применяют гидрофобные эмульгаторы

(фосфолипиды, ланолин).

Противомикробные стабилизаторы используют для предохранения ЛП от микробного воздействия. Их делят на 2 класса: антисептики и консерванты.

22

Антисептики – вещества, подавляющие рост микробов, снижающие их количество. Действие антисептиков более эффективное, чем консервантов.

Консерванты – вещества, замедляющие рост микроорганизмов, что обеспечивает сохранность стерильности ЛП.

В ГФ ХIII издания в качестве антисептических веществ включены следующие вещества: хлорбутанолгидрат (0,05-0,5%), фенол (не более 0,5%),

спирты этиловый, бензиловый. Так, хлорбутанолгидрат в 0,5% концентрации применяют для консервирования экстракционных препаратов, соков свежих растений, органопрепаратов, глазных капель, эмульсий, капель для носа. В

качестве консервантов: нипагин (0,1%), нипазол, кислота сорбиновая (0,1- 0,2%), бензойная и борная кислоты.

Органические кислоты (сорбиновая, бензойная) широко используют в технологии сиропов, экстрактов, мазей, микстур.

Парабены (нипагин, нипазол) – сложные эфиры параоксибензойной кислоты, нашли широкое применение в пищевой, парфюмерной и фармацевтической промышленности. Нипагин (Nipaginum) – метиловый эфир парагидроксибензоинои кислоты. Нипазол (Nipasolum) – пропиловый эфир парагидроксибензойной кислоты. Парабены рекомендуют для консервирования глазных капель, суспензий, эмульсий, капсул, мазей.

Эфирные масла используют в качестве консервантов для ЛП наружного применения (мази, эмульсии, линименты). Так, эфирные масла, содержащие фенольные соединения (укропное, лавандовое анисовое, лимонное)

используются в качестве консервантов, корригентов запаха мазей и обладают бактерицидной активностью в отношении патогенной микрофлоры.

Регуляторы всасывания (пролонгаторы) подразделяют на 3 группы:

активаторы всасывания; пролонгаторы; регуляторы высвобождения.

К активаторам всасывания относятся ДМСО, бензиловый спирт,

скипидар, диметилформамид.

ДМСО – является универсальным растворителем и солюбилизатором, в

10-20% оказывает бактериостатическое действие, в 20-40% – бактерицидное.

23

ДМСО способен к пенетрации через клеточные мембраны, то есть транспортирует вещества через кожу (антисептики, йод, антибиотики,

стероиды). Он усиливает действие инсулина, сердечных гликозидов, стероидов,

нитроглицерина.

Пролонгаторы – это ВВ, увеличивающие время нахождения ЛП в организме. ЛП пролонгированного действия – это ЛВ в специальной ЛФ,

обеспечивающей увеличение продолжительности действия.

Частое применение ЛП неудобно для больного, поэтому необходимо создание ЛП, однократный прием которых сохранялся бы в организме в течение заданного времени терапевтически активную концентрацию ЛВ.

Пролонгирующие компоненты должны не только соответствовать требованиям, предъявляемым к ВВ, но и поддерживать оптимальный уровень ЛВ в организме.

Методы пролонгирования:

–повышение вязкости дисперсионной среды (заключение ЛВ в гель);

–создание соединений ЛВ и ВВ за счет физико-химических или химических связей;

–иммобилизация ЛВ на биодеградирующих системах;

–покрытие оболочками;

–создание других ЛФ, например глазных лекарственных пленок вместо растворов.

В качестве геля для пролонгированных ЛП наиболее широко используют растворы ВМС: МЦ, КМЦ, натрий-КМЦ (1%), поливинол (1,4-2%),

полиакриламид (0,5-1%), поливинилпирролидон, коллаген и ВМС. Например,

глазные капли – 1,0% растворы пилокарпина, скополамина гидробромида и

10% растворы сульфацила-натрия, пролонгированные МЦ.

Крегуляторам высвобождения относятся: липосомы;

магнитоуправляемые ЛФ; таблетки покрытые оболочками.

Корригирующие вещества – это группа ВВ, применение которых дает возможность исправлять вкус, цвет, запах различных ЛВ. Корригирующие

24

вещества имеют большое значение в детской практике, т.к. ЛП имеющее неприятный вкус, у детей оказывает меньший эффект.

Корригирующие ВВ широко применяются в пищевой промышленности, а

в составе ЛП используются редко. Так как, ЛВ, в отличие от пищевых, часто обладают горьким вкусом, маскирование которого за счет применения корригентов практически невозможно. Кроме того, необходимо учитывать возможность изменения всасываемости ЛВ из корригированных ЛФ. Так,

сахарный сироп, фруктовые сиропы снижают резорбцию сульфаниламидов,

антибиотиков из корригируемых ими ЛФ.

При подборе корригирующих веществ, надо учитывать основные положения теории вкуса. Все вкусовые ощущения разделяют на 4 основные группы (кислое, сладкое, горькое, соленое). ЛВ имеют более сложные сочетания ощущений (горько-соленый, сладко-кислый), что осложняет подбор корригентов.

В качестве корригирующих веществ в настоящее время предложены к применению природные и синтетические вещества – обычно в виде растворов,

сиропов, экстрактов, эссенций. Из сиропов распространены сахарный,

вишневый, малиновый, солодковый, из подслащивающих веществ – сахароза,

фруктоза, сорбит, сахарин. Наиболее перспективным является сорбит

(заменитель сахарозы), который образуя вязкие растворы стабилизирует многие ЛВ.

Солюбилизаторы – вещества, улучшающие растворимость ЛВ.

Солюбилизация – это самопроизвольный переход в раствор нерастворимых или малорастворимых веществ под действием ПАВ.

Вфармации применяют 2 типа солюбилизации:

–химическая модификация (введение в молекулу гидрофильных групп или химическое связывание с растворимым полимером);

–физико-химическая (введение солюбилизаторов или включение в молекулу полимера, например β-каротин в твине-80).

Достоинства солюбилизации:

25

–получение новых, более эффективных ЛФ;

–снижение концентрации ЛВ, при условии биоэквивалентности;

–снижение токсического действия.

Солюбилизаторы используют для изготовления ЛФ для наружного,

внутреннего и инъекционного введения. Например: применение масляного раствора камфоры приводит к образованию олеомы, что не отмечается при введении модифицированной камфоры (сульфакамфокаин).

4. ХАРАКТЕРИСТИКА ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ,

ПРИМЕНЯЕМЫХ В ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

4.1. Вспомогательные вещества, используемые в технологии мазей и суппозиториев

Вспомогательные вещества, используемые в производстве мазей и суппозиториев, играют важную роль в технологии этих ЛФ. Они обеспечивают необходимую массу мази или суппозитория, их стабильность, концентрацию ЛВ, мягкую консистенцию. Степень высвобождения ЛВ, скорость и полнота их резорбции зависят от природы и свойств основы.

Полимеры, используемые в качестве основы для мазей и суппозиториев должны удовлетворять ряду требований:

–химическая инертность (не должны вступать во взаимодействие с ЛВ);

–вязкость (мало зависеть от температуры);

–обладать поверхностной активностью, обеспечивающей резорбтивные свойства основы;

–совместимость с компонентами мазей и суппозиториев.

Полимерные материалы, используемые в качестве основы при

изготовлении мазей и суппозиториев, в зависимости от свойств ЛВ делятся на:

–липофильные (силиконы);

–гидрофильные (эфиры целлюлозы, поливиниловый спирт,

поливинилацетат);

26

– дифильные (производные этиленгликоля).

Липофильные силиконсодержащие основы применяют в случаях, когда ЛВ дезактивируется в присутствии влаги, например, мази с антибиотиками.

Липофильные полимеры-основы отличаются высокими резорбтивными свойствами.

Гидрофильные полимеры-основы используют для приготовления мазей с водорастворимыми ЛВ, чтобы мазь более полно впитывалась кожей и легко смывалась с нее. Недостатком основ является их микробная контаминация,

поэтому необходимо введение консервантов.

Дифильные полимерные основы отличаются своей универсальностью и применяются при изготовлении ЛФ с жирорастворимыми и водорастворимыми ЛВ. Они отличаются высокой химической и биологической инертностью

(ПЭО). Мази на дифильной полимерной основе применяют для обработки мокнущих и некротических ран, в них не развивается микрофлора, они легко удаляются с тела и белья.

4.2. Вспомогательные вещества, используемые в качестве

эмульгаторов

Эмульгаторы – это ПАВ, используемые в технологии ЛФ для получения устойчивых эмульсий, суспензий или водных растворов ЛП путем солюбилизации. Для этих целей широко используются ПАВ с определенным ГЛБ. ГЛБ – безразмерная величина, определяемая экспериментально или расчетным путем и имеющая значение от 1 до 40 (таблица 1).

Неионогенные ПАВ проявляют свои свойства в небольших концентрациях (0,1-2%), мало чувствительны к изменениям рН среды и присутствию сильных электролитов. Дифильные молекулы неионогенных ПАВ состоят из одной или нескольких полярных групп. Так, в качестве эмульгатора используют полиоксиэтилированный ланолин (растворим в воде, этиловом спирте), в количестве до 3% с водой образует кремообразные основы и

27

позволяет получать эмульсию типа в/м. Выпускается под коммерческим

названием «Водлан 45» с рН 8 и «Водлан 60» с рН 7,1.

Таблица 1

Значения гидрофильно-липофильного баланса ПАВ (К.В. Алексеев, 2011 г.)

4.3. Вспомогательные вещества, используемые в качестве

растворителей

Растворители используются для производства инъекционных ЛФ, капель и аэрозолей. Полимеры этой группы не должны быть токсичны, не влиять на фармакологическое действие ЛВ. Вязкость полимерного растворителя должна обеспечивать надежную дозировку ЛФ в достаточно широком интервале температур и обеспечивать сохранность ЛФ в течение длительного времени.

Растворитель должен выдерживать термическую стерилизацию, а уровень рН раствора должен максимально приближаться к нейтральному.

В качестве полимерных растворителей используют олигомеры ПЭО и его производных, ПВС, ПВП. В большинстве случаев это смеси с водой или различными маслами, низкомолекулярными добавками, которые играют роль консервантов, эмульгаторов и регуляторов рН.

28

4.4. Вспомогательные вещества, используемые в производстве

таблеток, гранул и капсул

ВВ, используемые в производстве таблеток, гранул и капсул в зависимости от назначения подразделяются на следующие группы:

наполнители; разрыхлители; связывающие вещества; вещества,

способствующие скольжению; для получения оболочки. Это деление условно,

так как ВВ одновременно обладают несколькими характерными свойствами,

вследствие чего их можно отнести к разным группам.

ВВ в производстве таблеток предназначены для придания таблеточной массе необходимых технологических свойств, обеспечивающий точность дозирования, механическую прочность, распадаемость и стабильность в процессе хранения таблеток. Они выполняют три основные функции:

–технологическую (являются формообразователями легко дозируемой и прессуемой таблеточной массы);

–каталитическую (регулируют необходимую скорость высвобождения ЛВ из таблетки);

–терапевтическую (они с биофармацевтических позиций играют роль носителей и стабилизаторов структурной биологической информации ЛВ).

Наполнители таблеток, гранул и капсул – это вещества, используемые для придания таблетке определенной массы в тех случаях, когда ЛВ входит в ее состав в небольшой дозировке (0,01-0,001 г).

Необходимым условием для распадаемости таблеток является проникновение жидкости внутрь них по капиллярной системе, которая состоит из сообщающихся между собой пор. Поступление жидкости внутрь таблетки облегчается высокой смачиваемостью таблетированного ЛВ.

Степень смачивания твердого тела жидкостью определяется косинусом краевого угла смачивания. ПАВ гидрофилизируют поверхность гидрофобных веществ, понижают поверхностное натяжение воды и уменьшают краевой угол смачивания. ПАВ применяют в малых концентрациях, так как изменение

интенсивности взаимодействия молекул различных веществ достигается при

29

небольшой толщине адсорбционных слоев. В таблеточном производстве применяют: натрий лаурилсульфат, твины.

Способы введения ПАВ в таблетируемую массу: с увлажнителем; в виде раствора для опрыскивания гранул; в виде тонкого порошка на стадии опудривания. ПАВ применяются в небольших количествах (десятые доли процента) по отношению к ЛВ в сочетании с крахмалом и разрыхляющими веществами, набухающими при контакте с водой. В этом случае комбинация разрыхляющих веществ и ПАВ оказывает синергическое действие на распадаемость таблетки.

Связывающие вещества вводятся для обеспечения прочности гранул и таблеток при их изготовлении. В зависимости от природы и назначения ЛВ, их добавляют в сухом виде, в виде гелей, водных или неводных растворов.

Гранулирование является основным методом изготовления смесей для таблеток. Для каждого таблетируемого материала подбирают оптимальный количественный и качественный состав связывающих веществ, чтобы, получив определенные механические свойства гранулята или таблеток, обеспечить требуемую распадаемость и скорость высвобождения ЛВ.

При прессовании таблетируемых масс возникают проблемы улучшения их сыпучести, предотвращения налипания на пуансоны и стенки отверстия матрицы и обеспечения выталкивания таблетки из нее. Вещества, влияющие на данные процессы, называют антифрикционными, которые классифицируются на скользящие и смазывающие. Скользящие обеспечивают равномерное истечение таблетируемых масс из бункера в матрицу, что гарантирует точность и постоянство дозировки ЛВ (тальк, аэросил, ПЭГ). Смазывающие вещества способствуют выталкиванию таблеток из матрицы, предотвращая образование царапин на их гранях (стеараты кальция, магния).

Выделяют таблетки покрытые или непокрытые оболочкой. Покрытия наносятся с целью защиты ЛВ от воздействия внешней среды, желудочного сока, рН, от раздражающего действия ЛВ. Благодаря защитной оболочке ЛВ может быть доставлено непосредственно к пораженному месту ЖКТ или в

30

определенный его участок. Защитная оболочка маскирует неприятный вкус и запах ЛВ. Предварительно проводят фармакологические и фармакокинетические исследования действия ЛВ на слизистые оболочки ЖКТ,

времени и места всасывания, с целью подбора оболочки.

В зависимости от состава и способа нанесения различают покрытия:

дражированные, пленочные, прессованные; в зависимости от среды, в которой должно раствориться покрытие: гастросолюбильные (растворимые в желудке) и

энтеросолюбильные (кишечнорастворимые).

Недостатком дражированных покрытий является толщина, приводящая к утяжелению таблеток и удорожанию их транспортировки, длительность нанесения, неустойчивости к влаге. Таблетки с пленочным покрытием имеют тонкую оболочку, составляющую менее 10% от массы таблетки. Покрытия пленочные могут быть растворимыми в воде (растворы целлюлозы, ПЭГ,

желатина, гуммиарабика) и нерастворимыми в воде (АФЦ, ЭЦ).

Значительное развитие технологии производства таблеток с полимерными пленочными покрытиями связано с рядом их преимуществ:

–возможность избирательной растворимости таблеток в желудке или кишечнике;

–регулирование скорости адсорбции ЛВ;

–возможность вмещения в одной ЛФ несовместимых ЛВ;

–сохранение физических, химических и механических свойств ядер таблеток при нанесении пленочных покрытий;

–сохранение первоначальных геометрических параметров таблеток, их формы, маркировки, фирменных обозначений;

–уменьшение массы объема пленочного покрытия по сравнению с дражировочным;

–возможность автоматизации процесса покрытия, интенсификации производства и сокращение производственных площадей.

Проницаемость нерастворимых в воде пленок можно изменять, варьируя

толщину покрытия и используя порообразующие добавки (ПЭГ, ОПМЦ, КМЦ).

31

Водорастворимые покрытия защищают от механических повреждений, но не предохраняют от воздействия влаги воздуха. Водорастворимые оболочки образуют ПВП, МЦ, ОПМЦ, натрий-КМЦ.

Покрытия, растворимые в кишечнике локализуют ЛВ в кишечнике,

пролонгируя его действие. Для получения покрытий используют АФЦ, ЭЦ,

производные ПММА. Для улучшения механических свойств пленок к ним добавляют пластификатор.

В настоящее время применяется более 50 наименований пленкообразователей. Некоторые пленкообразующие композиции выпускаются в виде готовых для применения растворов, включающих в оптимальных соотношениях пленкообразователь, пластификатор, краситель и растворитель, а

также полупродуктов в виде гранул (порошков).

4.5. Вспомогательные вещества в технологии ЛФ с

модифицированным высвобождением

ЛФ с модифицированным высвобождением – группа форм с измененным,

по сравнению с обычной формой, механизмом и характером высвобождения ЛВ. В зависимости от степени управления процессом высвобождения они подразделяются на ЛФ с контролируемым высвобождением и пролонгированные.

Обе эти группы в зависимости от фармакокинетики могут подразделяться на ЛФ с периодическим, непрерывным, отсроченным высвобождением.

Пролонгированные ЛФ позволяют сократить частоту приема, курсовую дозу препарата и снизить частоту побочных эффектов. К ним предъявляются требования: концентрация ЛВ в организме должна быть оптимальной в течение определенного времени, а ее колебания по мере высвобождения ЛВ из препарата не должны быть значительными; ВВ должны полностью выводиться из организма или инактивироваться; способы пролонгирования должны быть технологически воспроизводимы.

32

Простейшими способами улучшения биодоступности ЛВ являются:

улучшение его растворения путем введения солюбилизирующих реагентов,

таких как растворимые полимеры.

Каркасные таблетки (таблетки с нерастворимым скелетом) в зависимости от природы матрицы могут набухать и медленно растворяться или сохранять свою геометрическую форму в течение всего пребывания в организме и выводится в виде пористой массы. Каркасные таблетки относятся к препаратам пролонгированного действия, из которых ЛВ высвобождаются путем вымывания. При этом скорость его высвобождения не зависит от содержания ферментов в окружающей среде, величины ее рН и остается достаточно постоянной по мере прохождения таблетки через ЖКТ.

Скорость высвобождения ЛВ, определяют факторы: природа ВВ,

растворимость ЛВ, соотношение ЛВ и ВВ, пористость таблетки, способ ее получения. ВВ, увеличивающие время нахождения ЛВ в организме, называются пролонгаторами. ВВ для образования матриц подразделяют на гидрофильные,

гидрофобные, инертные и неорганические.

В качестве каркасообразующих веществ для получения инертных матриц используют различные нерастворимые в воде полимеры, среди которых широкое распространение получила ЭЦ.

К гидрофильным относят набухающие полимеры (гидроколлоиды)

производные целлюлозы: оксипропилцеллюлоза, оксиэтилпропилцеллюлоза,

оксиэтилметилцеллюлоза, МЦ, ОПМЦ.

Перспективной является технология получения каркасных таблеток с использованием твердых дисперсных систем, получение которых включает растворение ЛВ и полимера в соответствующем органическом растворителе с последующим его удалением. Существенным ограничением применения данной технологии является содержание остаточного органического растворителя.

Включением ЛВ в твердую жировую матрицу, которая не распадается, а

медленно диспергируется с поверхности, получают таблетки спейстабс. С этой

33

целью применяют массу, полученную сплавлением растительного масла, воска и парафина, или пасты из воска, спермацета, бутилацетата и спирта бутилового.

Высокомолекулярные воски в смеси с ЛВ позволяют получать ядра таблеток с пролонгированным высвобождением ЛВ, которые не распадаются в ЖКТ, а

лишь медленно растворяются с поверхности. Таблетки с многослойным покрытием, обеспечивающие повторное действие ЛВ получили название – репетабс. Таблетки состоят из ядра, содержащего терапевтическую дозу ЛВ и покрытого оболочкой с ограниченной проницаемостью и наружного слоя с веществом, предназначенного для его быстрого высвобождения.

В многослойных таблетках слои ЛВ чередуются со слоями ВВ, которые препятствуют высвобождению ЛВ до своего разрушения под действием различных факторов ЖКТ (рН, ферментов, температуры).

Разновидностью многослойных таблеток пролонгированного действия являются таблетки, которые прессуют из гранул, имеющих покрытия разной толщины или отличающиеся степенью разрушения под влиянием разных факторов ЖКТ. Например, для этой цели используются покрытия из жирных кислот с разной температурой плавления.

В технологии шипучей абсорбционной формы (EFVDAS) используется грануляция, что позволяет смешивать ЛВ (из саше) и жидкость для дозированного питья.

Действие систем высокой плотности основано па погружении ЛФ на дно желудка. Эти системы часто выполняются из стали или других тяжёлых материалов. Основными его недостатками являются зависимость времени пребывания от состояния желудка и необходимость применения крупных и тяжёлых систем для получения желаемого эффекта.

Мультипористая абсорбционная форма (MODAS) система немедленного высвобождения, покрытая неразрушаемым покрытием, высвобождающим ЛВ со временем. Твердодисперсная абсорбционная форма (SOLDAS) улучшает дисперсию частиц вещества, что увеличивает растворимость. Входящие в состав ПАВ увеличивают высвобождение в желудочном и кишечном соках.

34

Макропористые гидрогели синтезированы посредством полимеризации различных винилсодержащих мономеров при барботировании улекислого газа.

Их отличительным свойством является достижение более высокой степени и скорости набухания. Их недостатком является низкая механическая прочность и короткий период удерживания в желудке.

Магнитсодержащие таблетки, предотвращают вывод из желудка ЛВ посредством взаимодействия с мощным магнитом, приложенным к поверхности тела в области желудка.

Для получения ЛВ с новыми физическими, физико-химическими свойствами при сохранении фармакологического действия разработан новый класс соединений – соединения-включения. Они получены в результате молекулярной инкапсуляции молекулы одного вещества в полости, имеющейся в кристаллической решетке другого вещества. Соединения включения получают различными методами: диспергирования, осаждения, при использовании высоких давлений и лиофильной сушки. Применение соединений-включений в фармации является перспективным с целью солюбилизации, стабилизации, получения новых ЛФ, в том числе с контролируемым высвобождением, улучшения физических свойств,

предотвращения взаимодействия ЛВ со ВВ.

Микрокапсулирование – получение пленочной емкости микроскопических размеров, выполненной из природного или синтетического высокомолекулярного вещества и вмещающей в себя ЛВ в жидком или твердом состоянии. Это – одно из перспективных направлений современной фармацевтики. Толщину стенок микрокапсулы можно варьировать от нескольких десятков до тысяч нанометров.

Основные функции микрокапсулы сводятся к тому, чтобы предохранять ЛВ, от внешних воздействий и регулировать скорость его перехода в раствор и всасывания тканями организма. Микрокапсулы, обладая хорошей сыпучестью,

низкой гигроскопичностью, устойчивостью к воздействию желудочного сока,

35

быстрой растворимостью в кишечном соке, относятся к ЛФ направленного действия.

В качестве полимеров для микрокапсулирования используют только неактивные вещества, легко поддающиеся выведению из организма и не токсичные. Среди таких ВМС – желатин, гуммиарабик, производные целлюлозы, полисилоксановый каучук.

4.6. Терапевтические системы доставки лекарственных веществ

ЛФ с контролируемым высвобождением ЛВ с установленной скоростью заранее, через заданное время, в определенном месте, в соответствии с потребностью организма называют терапевтическими системами. Основными элементами ТС являются: ЛВ; элемент, контролирующий высвобождение ЛВ;

платформа, на которой размещена система; терапевтическая программа. ТС получают технологическими (физические, химические) и техническими

(инженерные) методами.

Классификация систем доставки ЛВ по избирательности и другим признакам представлена в приложении 1,2.

В зависимости от конструкции и механизма высвобождения различают ТС: физические (диффузионные, осмотические, гидростатические), химические

(иммобилизированные, химически модифицированные), биоинженерные. В

зависимости от места применения ТС выделяют: гастроинтестинальные

(пероральные), глазные, внутриматочные, накожные (трансдермальные),

стоматологические.

Системы, прикрепляющиеся к слизистой оболочке представляют собой биоадгезивные системы, принцип удерживания которых базируется на способности прилипать и оставаться на поверхности слизистой оболочки желудка. Недостатком этих систем является прикрепление к частицам содержимого желудка, а также рН зависимость биоадгезивных материалов.

Пониженная кислотность желудочного сока может стать причиной значительного снижения адгезионных свойств системы и её эффективности.

36

Системы локальной абсорбции разработаны для протеинов и пептидов.

Сущность технологии заключается в использовании специфических лигандов,

которые позволяют провести абсорбцию на определенном участке поверхности клеток эпителия ЖКТ. Лиганды связаны с покрытыми микрочастицами протеиновых и пептидных ЛВ, что защищает их содержимое от разрушения в ЖКТ, прежде чем они будут доставлены к определенному участку.

Примеры систем локальной абсорбции:

– сферическая абсорбционная форма – микроинкапсулирование ЛВ в распадающихся со временем шариках для контролируемого высвобождения;

–программируемая абсорбционная форма – комбинация мультичастиц гидрофильной матрицы таблеток, что позволяет получать различное высвобождение;

–абсорбционная форма, защищающая кишечник – шарики с высокой плотностью, что минимизируют раздражение кишечника;

–нерастворимые системы абсорбции – улучшают биодоступность и контролируемое высвобождение ЛВ, обладающих малой растворимостью.

Разработаны вакцины per os, представляющие собой микронаночастицы определенного размера, содержащие антигены, диспергированные в биоразрушаемом полимере или полимеризованные липосомы, в которых антигены покрыты стабильной мембраной.

Широкое распространение получила пероральная ТС «OROS», в которой высвобождение ЛВ регулируется за счет действия осмотического давления.

Система разработана для нерастворимых ЛВ с оптимальными характеристиками – пульсирующее высвобождение, отложенный во времени эффект.

Система «OROS» представляет собой перфорированную покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из ядра и полупроницаемой мембраны с отверстием. Вода проникает через мембрану внутрь таблетки и растворяет ЛВ,

находящиеся в ядре. Раствор внутри мембраны насыщается и под действием осмотического давления выходит через отверстие мембраны. Важным

37

критерием является выбор полимера, используемого для изготовления мембраны, которая не только регулирует скорость высвобождения ЛВ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра.

Мембрана должна иметь достаточную механическую прочность, быть без трещин, иметь устойчивость к действию желудочного сока. Для изготовления мембран используют ацетат целлюлозы, проницаемость регулируют с помощью пластификаторов. Размер отверстия мембраны составляет 250-300

мкм, для его получения используют лазерную технику. Например, ЛП системы

«OROS» содержащий 85 мг индометацина, скорость высвобождения которого из ЛФ составляет 10 мг/ч.

ТТС представляет собой удобную для применения на кожу форму содержащую ЛВ и ВВ. Принципом создания ТТС является регулирование скорости поступления ЛВ через кожу. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость высвобождения ЛВ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится ЛВ и от концентрации.

Основным условием постоянного поступления ЛВ в организм является регулируемая мембранной скорость их высвобождения. ТТС состоят из 4 слоев.

Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения ЛВ. Второй слой представляет резервуар, содержащий ЛВ. Затем следует мембрана, регулирующая скорость высвобождения ЛВ. Последний липкий слой содержит небольшое количество ЛВ, необходимое для немедленной адсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови. ТТС имеет круглую форму, предназначенную для накладывания за ухо, где расположен участок кожи, имеющий благоприятные условия для адсорбции ЛВ. ТТС «Transderm-Nitro» и «NitroDur» представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм. Наружный слой состоит из алюминизированного полиэфира,

который предохраняет ТТС от попадания влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой

38

силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинилацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком.

Для трансдермального применения используют ТТС:

–D-TRANS – пластырь, высвобождающий ЛВ через кожные покровы в кровеносное русло, полимерная мембрана контролирует высвобождение ЛВ;

–Е-TRANS – использует ионофорез для улучшения трансдермального высвобождения. Система состоит из адгезивного слоя, удерживающего ЛВ,

источника энергии и контролера для создания электрического импульса.

При пероральном введении многие белково-пептидные гормоны и ЛВ инактивируются ферментами ЖКТ. Применение мукоадгезивных полимеров обусловило прогресс технологии буккальных ЛФ. Мукоадгезия – способность объекта удерживаться на слизистых оболочках, что ведет к возрастанию концентрации ЛВ в месте аппликации и позволяет снижать общую вводимую дозу ЛВ. Для придания ЛФ мукоадгезивных свойств в состав ЛФ вводят:

карбомеры, природные смолы, камеди, ОПМЦ, карбопол, поликарбофил, и

натрий КМЦ.

Интраназальный способ введения ЛС в настоящее время становится все более распространенным. В отличие от инъекционного введения,

интраназальное применение ЛВ неинвазивное и не требует специального участия медицинского персонала. При этом из-за быстрого всасывания ЛВ в носовой полости скорость развития терапевтического эффекта при интраназальном введении оказывается сравнимой с инъекционным путем введения. Обычно системный эффект при интраназальном применении ЛВ развивается уже через 5-10 мин после их применения. Это удобный путь доставки в организм таких ЛВ, как: вакцины; препаратов для лечения остеопороза, мигрени, диабета (инсулин), несахарного диабета (десмопрессин);

иммунопрепаратов (Деринат); глюкокортикостероидов (Будесонид),

кромоглициевой кислоты (Интал).

39

В настоящее время для интраназального введения ЛВ используются специальные распылители-дозаторы, при этом одновременно решается вопрос дозировки ЛВ, так как при каждом нажатии высвобождается его строго определенное количество. ЛВ в распылителях находятся в виде растворов или суспензий с добавлением специальных ВВ, повышающих вязкость ЛФ для того,

чтобы замедлить эвакуацию ЛВ из носовой полости. В дозирующих аэрозолях ЛВ находятся под давлением, что препятствует бактериальной контаминации.

Низкая биодоступность ЛВ при интраназальном введении связана с функционированием 25 протеинов, входящих в состав слизистой оболочки полости носа и контролирующих транспорт всех молекулярных и клеточных объектов, проникающих через слизистую. Для увеличения интраназальной абсорбции препаратов разработаны нетоксичные субстанции, которые связываются с белками слизистой оболочки по принципу рецепторного взаимодействия и открывают транспортные каналы. Для повышения биодоступности интраназальных ЛФ разрабатываются новые рецептуры ЛФ и технические средства для интраназального введения.

4.7. Наноразмерные системы доставки лекарственных веществ

Повышение избирательности действия ЛВ является важнейшей задачей современной фармацевтической технологии. В связи с этим особую значимость приобретает поиск новых подходов к созданию ЛП направленного действия.

Одним из наиболее перспективных способов повышения эффективности ЛВ является создание систем доставки на основе наноносителей.

Углубленное изучение нанотехнологии началось с 1980-х годов, в период развития химии полимеров, позволивших осуществить синтез биодеградируемых и биосовместимых материалов.

Фармацевтические наноносители это коллоидные системы субмикронных размеров (меньше 1 мкм), состоящие из полимеров. Выделяют три поколения наноносителей.

40

Первое поколение наноносителей. При внутривенном введении наноносители, быстро удалялись из кровяного русла путем их захвата РЭС, вне зависимости от их состава и морфологических особенностей. Накопление наноносителей осуществлялось в печени, селезенке, клетках костного мозга.

Основная роль в процессе их накопления и метаболизирования принадлежала печени, что поэтому ЛФ на основе данных наносистем использовались для терапии новообразований печени. Показана возможность лечения с использованием наносомальных систем внутриклеточных инфекций,

резистентных к ряду антибиотиков.

Второе поколение наноносителей. Применение «первого поколения» наноносителей, ограничено за счет быстрой элиминации из кровяного русла,

вследствие распознавания мононуклеарной фагоцитарной системой.

Дальнейшие исследования в данной области были направлены на создание так называемых «невидимых» наноносителей, способных избежать захвата РЭС.

Разработаны наносомальные системы, покрытые полиэтиленгликолем, которые увеличивают период полувыведения до нескольких часов.

Методы получения наносомальных систем:

адсорбция сополимера полиоксипропилена, полиоксиэтилена на поверхность уже готовых наноносителей;

химический синтез наноносителя путем сополимерации

гидрофильного полиэтиленгликоля и гидрофобного биодеградируемого полимера (полицианоакрилат, полиэфир).

Для большинства ЛВ характерна низкая проходимости через ГЭБ,

поэтому особый интерес представляют исследования, направленные на осуществление транспортировки соединений в центральной нервной системе.

Процесс переноса соединений удалось индуцировать при помощи покрытия наноносителей полисорбатом 80. Данный технологический прием позволяет транспортировать через ГЭБ такие ЛВ, как даларгин, лоперамид, тубокурарин,

доксорубицин.

41

Третье поколение наноносителей. Основное направление развития – направленное изменение структуры поверхности наноносителя с целью придания ряда свойств и параметров при помощи молекул-мишеней к биологическим рецепторам. В качестве молекул используют: антитела,

пептиды, олигосахариды, гормоны, витамины.

Наноносители используются для перорального, инъекционного введения

(внутривенного и внутримышечного), ингаляционного, интраокулярного и трансдермального введения. Широко применяются наноносители в косметике.

Нанокапсулы представляют собой полые сферические контейнеры с толщиной стенки 10-30 нм, содержащие жидкую среду, в которой растворено ЛВ. Высвобождение ЛВ из нанокапсулы происходит за счет их диффузии через стенку или разрыва капсулы. Скорость высвобождения регулируется дизайном нанокапсул и способом их получения. Нанокапсулы используют для труднорастворимых ЛВ, для них характерна высокая биодоступность и низкая токсичность.

Липосомы – это сферические везикулы, имеющие один или несколько липидных бислоёв. Мембрана липосом состоит из природных фосфолипидов.

Они нетоксичны, биодергадируемы, при определенных условиях могут поглощаться клетками, их мембрана может сливаться с клеточной мембраной,

что приводит к внутриклеточной доставке их содержимого. ЛВ, заключенное в липосомы, защищено от воздействия ферментов, что увеличивает эффективность препаратов, подверженных биодеструкции в биологических жидкостях. Липосомы используются для направленной доставки химиотерапевтических препаратов в солидные опухоли и очаги воспаления. В

настоящее время фармацевтический рынок представлен такими липосомальными противораковыми препаратами: доксорубицин, винкристин,

третиноин. Липосомы выступают в роли наноносителей для генетического материала в генной терапии.

Липосомы быстро захватываются РЭС, это происходит в результате их взаимодействия с белками плазмы крови. Поэтому поверхность липосом

42

модифицируют полимерами с гибкой гидрофильной цепью. Для этого используются специальные модифицированные липиды, например,

фосфатидилэтаноламин, конъюгированный с ПЭГ.

Основной недостаток липосом как ЛФ – небольшая стабильность при хранении. Этого недостатка лишены полимерные наночастицы, которые состоят из менее безопасного материала, чем фосфолипиды.

Полимерные липосомы представляют собой лиотропные жидкие кристаллы, состоящие из амфифильных бислоев. Они образуются при диспергировании в водной среде мембран животных клеток и липидов. В

зависимости от размера и числа бислоев липосомы делятся на три класса:

мультиламеллярные везикулы; малые моноламеллярные везикулы, диаметром менее 100 нм; большие моноламеллярные везикулы, диаметром более 100 нм.

Мембрана полимерных липосом состоит из фосфолипидов растительного и животного происхождения (подсолнечное масло, соя, яичный желток), а

также из керамидов, холестерола, жирных кислот, синтетических ПАВ. Для того чтобы получить полимерные аналоги биологических мембран и полимерные липосомы в гидрофильную или гидрофобную часть фосфолипидов вводят группы, способные полимеризоваться. Полимерные липосомы могут быть получены поликонденсацией эфиров длинноцепочечных аминокислот.

Недостатком нанокапсул является невозможность контролируемого высвобождения ЛВ.

Наночастицы – являются перспективной ЛФ для достижения контролируемых параметров высвобождения вследствие снижения подвижности ЛВ за счет твердой структуры матрицы. Это монолитные,

сферические образования, содержащие ЛВ или по всей массе наночастицы или на ее поверхности. Выделение ЛВ из наночастицы происходит постепенно с контролируемой скоростью с поверхности или со всей массы наночастицы в результате ее распада или набухания.

В зависимости от морфологических особенностей используемого для синтеза наночастиц материала выделяют носители: нанокристаллы, состоящие

43

из ЛВ, подвергнутых измельчению; термически или химически модифицированный сывороточный альбумин; химически модифицированные полисахариды, полимеры и сополимеры (полиалкилцианоакрилаты).

Одними из современных методов получения нано- и микрочастиц является метод осаждения с применением сверхкритических растворителей,

использование которого позволяет значительно упростить технологический процесс.

Актуально применение нанокристаллов для анальгетиков, когда важно быстрое подавление боли. Например, дисперсия нанокристаллов напроксена через 20 мин дает в 3-5 раз большую концентрацию ЛВ в плазме по сравнению с обычной суспензией или таблетками и меньшую зависимость от содержимого желудка.

Инъекционное введение нанокристаллов дает более длительное удержание ЛВ в месте введения, позволяет контролировать их биораспределение в организме и избежать поглощения ЛВ фагоцитирующими клетками. Применение нанокристаллов в диагностике включает лимфографию,

ангиографию, диагностику печени и других органов посредством рентгеновского анализа, компьютерной томографии и магнитного резонансного исследования. Нанокристаллы часто включают в макрокапсулы, матричные таблетки и другие ЛФ.

Полимерные наноносители стабильны, образуют устойчивые формы в процессе синтеза и хранения. К полимерным носителям предъявляются требования:

полимеры должны обладать определенными физико-химическими свойствами – высокой чистотой, т.е. содержать минимальное количество различных примесей и примесей мономера. Необходимо использовать сополимеры на основе нетоксичных мономеров;

молекулярная масса полимера, определяет скорость выведения соответствующего ЛВ из кровотока и его попадание в определенные органы.

Даже инертный в биологическом отношении синтетический полимер может

44

вызвать нежелательные явления в организме, если его молекулярная масса

превосходит критическую величину;

молекулярно-массовое распределение. У природных полимеров все молекулы в образце имеют одинаковый размер. У синтетических полимеров в зависимости от способа их получения присутствуют макромолекулы разного размера, обладающего разной скоростью выведения из организма;

строение боковой цепи влияет на взаимодействие реагирующих веществ и эффективность получаемых ТС. При присоединении к носителям высокомолекулярных лигандов, расстояние между боковыми функциональными группами полимера-носителя и его основной цепью оказывает существенное влияние на биологическую доступность;

биосовместимость ЛВ. К основным требованиям, предъявляемым к биосовместимым полимерам относятся: полное выведение из организма за небольшой промежуток времени, химическая, фармакологическая индифферентность, отсутствие токсичности;

биодеградируемостъ. Так как основным путем разложения веществ в организме является их ферментативное расщепление, то необходимо введение в

основную или в боковые цепи полимера-носителя группировок, аналогичным природным субстратам соответствующих ферментов. При этом реакции разрушения полимера не должны сопровождаться выделением токсичных,

патогенных и антигенных продуктов.

Фармацевтические полимерные наноносители получают следующим способами: технология прямого растворения (диспергирование), диализ и

эмульсионный метод (нанопреципитация). Основными ингредиентами при

получении полимерных наночастиц являются ЛВ, полимер, эмульгатор, вода или органический растворитель. В зависимости от особенностей дальнейшего применения могут присутствовать такие ВВ, как осмотические агенты,

матричные системы для лиофилизации, буферные растворы.

При получении полимерных наноносителей методом прямого

растворения полимеры непосредственно растворяют в водной фазе при

45

комнатной температуре или при нагревании раствора. Этим методом получают наночастицы, наносферы, мицеллярные системы на полимерах хорошо растворимых в воде.

Фармацевтические наноносители из сополимеров плохо раствормых в воде получают методом диализа. Для этого растворяют полимеры в смеси воды и смешиваемых с водой органических растворителей (ДМСО, ДМФА,

ацетонитрил, тетрагидрофуран, затем осуществляют диализ этой смеси относительно воды.

Для получения фармацевтических наноносителей таких как наносфер,

нанокапсул и нанокристаллов, применяют эмульсионный метод. Метод заключается в том, что полимер растворяют в органическом растворителе,

добавляют водную фазу для получения эмульсии, стабилизированной амфифильным полимером. При получении наноэмульсии, размер капель эмульсии уменьшают при помощи ультразвука, удаляя затем органический растворитель из раствора. В результате в водной фазе образуются как аморфные, так и кристаллические ультрадисперсные наноносители.

Таким образом, создание наносомальных ЛФ является важной составляющей фармацевтической нанотехнологии для создания ЛП с направленной доставкой ЛВ.

46

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Выберите один правильный ответ.

1. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА – ЭТО ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, НЕОБХОДИМЫЕ ДЛЯ ПРИДАНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОМУ СРЕДСТВУ

1)биодоступности

2)лекарственной формы

3)фармакологического действия

4)физического свойства

2.В КАКОМ ДОКУМЕНТЕ НЕТ УКАЗАНИЯ НА РАЗРЕШЕНИЕ ПРИМЕНЕНИЯ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

1)ГФ

2)ФС

3)ГОСТ

4)ОСТ

5)ФЗ

3. СКОЛЬКО КЛАССОВ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ РАЗЛИЧАЮТ В СООТВЕТСТВИИ С КЛАССИФИКАЦИЕЙ В ЗАВИСИМОСТИ ОТ ВЛИЯНИЯ НА ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

1)3

2)6

3)4

4)7

5)5

4. ЧТО НЕ ВХОДИТ В СПИСОК ПРИРОДНЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

1)крахмал

2)агар-агар

3)альгинат

4)метилцеллюлоза

5)пектин

47

5. КАКОЙ ИЗ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ИМЕЕТ НАИЛУЧШИЕ ПОКАЗАТЕЛИ ГУСТОТЫ И ГЕЛИФИКАЦИИ

1)агар-агар

2)пектин

3)каррагенан

4)желатин

6. КАКОЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО ПРЕДСТАВЛЯЕТ СОБОЙ ПРОДУКТ НЕПОЛНОГО ГИДРОЛИЗА КОЛЛАГЕНА

1)пектин

2)желатин

3)альгинат

4)аэросил

7. САМЫЙ ВАЖНЫЙ НЕДОСТАТОК ПРИРОДНЫХ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ

1)аллергенность

2)микробная контаминация

3)высокое сродство с лекарственным веществом

4)изменение терапевтического действия лекарственного препарата

5)гидрофильность

8. КАКИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ПРЕДСТАВЛЯЮТ СОБОЙ АЛЮМОГИДРОСИЛИКАТЫ С ФОРМУЛОЙ

1)бентониты

2)твины

3)поливинолы

4)силиконы

9. КАКИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВОДНЫХ РАСТВОРОВ МЕТИЛЦЕЛЛЮЛОЗЫ ПРИМЕНЯЮТ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

1)1%, 3–8%

2)1%, 3%

3)1–3%, 5–8%

4)0,5–1%, 3–8%

48

10. ЧТО ЯВЛЯЕТСЯ ОБЩИМ СРЕДИ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ НИЖЕ: ДЕКСТРИН, ПОЛИДЕКСТРИН, МАЛЬТОДЕКСТРИН

1)модифицированные бентониты

2)модифицированные крахмалы

3)модифицированные пектины

4)модифицированные альгинаты

11. КАКИЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ПОЛУЧЕНЫ СИНТЕТИЧЕСКИМ ПУТЕМ

1)силиконы, карбоксиметилцеллюлоза

2)твины, спены, бентониты

3)поливинол, твины, полиакриламид

4)полиакриламид, силиконы, альгинаты

12. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА УВЕЛИЧИВАЮЩИЕ ВРЕМЯ НАХОЖДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА В ОРГАНИЗМЕ, НАЗЫВАЮТСЯ

1)консервантами

2)стабилизаторами

3)пролонгаторами

4)эмульгаторами

13. КАКИМ МЕТОДОМ НЕ ПОЛУЧАЮТ ПОЛИМЕРЫ

1)полимеризация

2)деструкция

3)поликондеснация

4)химические превращения

14. КОНСЕРВАНТЫ В СОСТАВЕ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ ОБЕСПЕЧИВАЮТ

1)химическую стабильность

2)сохранение стабильности

3)комфортность

4)необходимое значение рН

5)изотоничность со слезной жидкостью

15. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА: БЕНЗАЛКОНИЯ ХЛОРИД, СПИРТ БЕНЗИЛОВЫЙ, РАЗРЕШЕННЫЕ В ОФТАЛЬМОЛОГИЧЕСКИХ РАСТВОРАХ, ОТНОСЯТ К ГРУППЕ

49

1)регуляторов вязкости

2)ингибиторов химических реакций

3)консервантов

4)изотонирующих веществ

5)веществ, обеспечивающих терапевтическое действие

16. НИПАГИН В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ ВЫПОЛНЯЕТ РОЛЬ

1)пролонгатора

2)консерватора

3)антиоксиданта

4)регулятора рН

5)изотонирующего компонента

17. РОНГАЛИТ, НАТРИЯ МЕТАБИСУЛЬФАТ, НАТРИЯ СУЛЬФИТ ПРИМЕНЯЮТСЯ В КАЧЕСТВЕ

1)консервантов

2)антиоксидантов

3)пролонгаторов

4)изотонирующих компонентов

5)солюбилизаторов

18. К КЛАССУ НЕОГРАНИЧЕННО НАБУХАЮЩИХ ПОЛИМЕРОВ ОТНОСЯТ

1)трипсин

2)пепсин

3)желатин

4)крахмал

5)камеди

19. ПРОЦЕСС НАБУХАНИЯ ПОЛИМЕРОВ ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ ВОДНОГО РАСТВОРА ЗАВИСИТ ОТ:

1)размера молекул

2)сил межмолекулярного взаимодействия

3)размера частиц

4)химической природы

5)температуры

6)всех перечисленных факторов

50

20. ОБРАЗОВАНИЕ ВЯЗКОЙ СТРУКТУРЫ ГЕЛЯ ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ РАСТВОРОВ КРАХМАЛА ОБУСЛОВЛЕНО СОДЕРЖАНИЕМ ГЛАВНЫМ ОБРАЗОМ

1)амилозы

2)амлопектина

3)декстрина

4)винилина

5)пектина

21. В ПРОЦЕССЕ НЕПРАВИЛЬНОГО ХРАНЕНИЯ В РАСТВОРАХ ПОЛИМЕРОВ МОГУТ ПРОИСХОДИТЬ ПРОЦЕССЫ:

1)высаливания

2)застудневания

3)коацервации

4)все перечисленные

22. ПРЕДУПРЕДИТЕЛЬНОЙ НАДПИСЬЮ «ПЕРЕД УПОТРЕБЛЕНИЕ ПОДОГРЕТЬ» СНАБЖАЮТ РАСТВОРЫ

1)крахмала

2)камедей

3)желатина

4)желатозы

5)метилцеллюлозы

23. К ЛЕТУЧИМ РАСТВОРИТЕЛЯМ, ПРИМЕНЯЕМЫМ В АПТЕЧНОЙ ПРАКТИКЕ, ОТНОСЯТ

1)этанол

2)глицерин

3)оливковое масло

4)вазелиновое масло

24. СОГЛАСНО ГФ ПОД НАЗВАНИЕМ «СПИРТ», ЕСЛИ НЕТ ОСОБЫХ УКАЗАНИЙ, СЛЕДУЕТ ПОНИМАТЬ СПИРТ

1)этиловый

2)метиловый

3)пропиловый

4)бутиловый

51

25. КОНСЕРВАНТЫ – ЭТО ВЕЩЕСТВА

1)предотвращающие рост микроорганизмов

2)снижающие скорость окислительных процессов растворов лекарственных веществ

3)увеличивающие растворимость лекарственных веществ

4)увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме

26. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА, ПРИМЕНЯЮЩИЕСЯ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ ПЛОХО РАСТВОРИМЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ, НАЗЫВАЮТ

1)солюбилизаторы

2)эмульгаторы

3)разрыхлители

4)пролонгаторы

27. СКОЛЬЗЯЩИМ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМ ВЕЩЕСТВОМ В ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК МОЖЕТ ЯВЛЯТЬСЯ

1)стеарат кальция

2)спирт этиловый

3)вазелиновое масло

4)твин-8

28. ЭМУЛЬГАТОРЫ – ЭТО ВЕЩЕСТВА

1)повышающие агрегативную стабильность суспензий и эмульсий

2)предохраняющие лекарственные препараты от микробного воздействия

3)увеличивающие время нахождения лекарственных средств в организме

4)снижающие скорость окислительных процессов растворов лекарственных веществ

29. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ В АЭРОЗОЛЯХ ЯВЛЯЮТСЯ

1)пропелленты, растворители и сорастворители, ПАВ, консерванты, корригенты

2)основы, разбавители, скользящие

3)дезинтегранты, полимеры, пропелленты

4)распылители, растворители, стабилизаторы

52

30. ВОЗМОЖНАЯ ПРИЧИНА ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ НЕЭКВИВАЛЕНТНОСТИ В ОТНОШЕНИИ ОДНОГО И ТОГО ЖЕ БОЛЬНОГО ТАБЛЕТОК, ВЫПУЩЕННЫХ РАЗНЫМИ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИМИ ЗАВОДАМИ, СЛЕДУЮЩАЯ

1)разные вспомогательные вещества в составе таблеток

2)воздействие на пациента агрессивной рекламы по телевидению производителя таблеток

3)разная первичная упаковка таблеток

4)несовершенство метода контроля качества таблеток на одном из предприятий

31. ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА В СОСТАВЕ МАЗЕЙ, ОБЛЕГЧАЮЩИЕ ПРОНИКНОВЕНИЕ ДЕЙСТВУЮЩИХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ КОЖУ, ЭТО

1)пенетранты

2)антиоксиданты

3)красители

4)консерванты

32. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО НИПАГИН ВЫПОЛНЯЕТ В ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМАХ РОЛЬ

1)консерванта

2)пролонгатора

3)антиоксиданта

4)регулятора рН

33. ГЛИЦЕРИН – ЭТО ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО, КОТОРОЕ ОТНОСИТСЯ К ГРУППЕ

1)гидрофильных растворителей

2)веществ, повышающих температуру плавления

3)гидрофобных растворителей

4)стабилизаторов pH

34. ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ В ВОДЕ ПРИМЕНЯЮТ ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ РАСТВОРОВ

1)фенобарбитала

2)фурацилина

3)калия перманганата

53

4) кальция глюконата

35. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО ИСПОЛЬЗУЮТ ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ РАСТВОРИМОСТИ

1)иода

2)фурацилина

3)калия иодида

4)калия перманганата

36. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО ДЛЯ ПРОЛОНГИРОВАНИЯ ГЛАЗНЫХ КАПЕЛЬ

1)метилцеллюлоза

2)ацетилфталилцеллюлоза

3)этилцеллюлоза

4)микрокристаллическая целлюлоза

37. ВСПОМОГАТЕЛЬНОЕ ВЕЩЕСТВО ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ ЭТИЛЕНДИАМИНТЕТРАУКСУСНОЙ КИСЛОТЫ ОТНОСИТСЯ К ГРУППЕ

1)антиоксидантов

2)консервантов

3)изотонирующих агентов

4)пролонгаторов

38. ПРИ ИЗГОТОВЛЕНИИ ПИЛЮЛЬ С АЛКАЛОИДАМИ ИЗ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ НЕЛЬЗЯ ИСПОЛЬЗОВАТЬ

1)экстракт солодки

2)муку

3)крахмал

4)мазь глицериновую

39. ОБЩИМ ПРИНЦИПОМ ПРИ ВЫБОРЕ ВСПОМОГАТЕЛЬНЫХ ВЕЩЕСТВ ЯВЛЯЕТСЯ ИХ

1)технологическая целесообразность и совместимость с другими компонентами лекарственной формы

2)стоимость

3)собственные фармакологические эффекты

4)фармакокинетические параметры

54