Лекция антигипертензивные средства, лекарственные средства, влияющие на ренин-ангиотензиновую систему

1. Основное понятие артериального давления

Антигипертензивные и гипертензивные средства применяются при патологическом нарушении уровня системного артериального давления. Нарушение уровня системного артериального давления выражается в его понижении или стойком повышении.

Артериальная гипертензия - стойкое повышение системного артериального давления (АД).

Причины: стрессовые ситуации, атеросклеротическое поражение сосудов, заболевания почек приводят к постепенному повышению артериального давления. Имеет значение генетическая предрасположенность, вредные привычки, малоподвижный образ жизни.

Артериальная гипотензия - пониженное артериальное давление (ниже 110 мм рт.ст. по систолическому АД и ниже 60 мм рт.ст. по диастолическому АД). Причины: снижение сердечного выброса, понижение общего периферического сопротивления, хронические заболевания почек.

Для определения эффективности лечебного действия препаратов кардиологами на международном уровне принята классификация уровней артериального давления.

2. Классификация уровня артериального давления

1. Оптимальное артериальное давление: систолическое (САД) - 110-119 мм рт.ст.; диастолическое (ДАД) - 60-69 мм рт.ст.;

2. Нормальное артериальное давления: САД - 120-129; ДАД - 70-79;

3. Повышенное нормальное АД: САД - 130-139; ДАД - 80-89;

4. Мягкая (I стадия) гипертония:

САД - 140-159; ДАД - 90-99;

5. Умеренная (II стадия) гипертония:

САД - 160-179; ДАД - 100-109;

6. Тяжелая (III стадия) гипертонии:

САД - 180 и больше; ДАД - 110 и больше;

При уровне ДАД - 120 мм рт.ст. и более - рекомендуется срочная фармакотерапия (снижение в течение суток; оптимально в течение одного часа).

Осложнения повышенного уровня АД

В результате повышенного уровня АД возможно развитие в организме ряда патологий: гипертрофия левого желудочка и сосудистой стенки, приводящая к стенокардии, аритмической болезни сердца, сердечной недостаточности, инфаркту миокарда, нарушению кровообращения головного мозга.

Осложнения пониженного уровня АД

При низком уровне артериального давления снижается снабжение органов и тканей организма кислородом и питательными веществами, что приводит к нарушению деятельности и явлению гипоксии в ткани сердца, мозга, почек и других органов. Хроническая гипотензия провоцирует развитие гипоксии органов (дефицит поступления кислорода).

3. КЛАССИФИКАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, ВЛИЯЮЩИХ НА АРТЕРИАЛЬНОЕ ДАВЛЕНИЕ

1. Препараты, понижающие уровень АД (антигипертензивные или гипотензивные средства - моксонидин, каптоприл, дибазол и др.).

2. Препараты, повышающие уровень АД (мезатон и др.).

1. Классификация антигипертензивных (гипотензивных) препаратов

1. Лекарственные средства, угнетающие активность симпатической нервной системы:

1. Препараты центрального действия:

• стимулирующие центральные альфа-2 - адренорецепторы: клонидин (клофелин, гемитон, катапрессан);

гуанфацин (эстулик);

метилдопа (допегит, допанол);

• стимулирующие имидазолиновые рецепторы:

моксонидин (физиотенз, цинт); рилменидин (тенаксум);

2. Препараты периферического действия:

• ганглиоблокаторы: бензогексоний; пентамин.

• симпатолитики: резерпин; октадин.

• альфа-блокаторы: празозин; доксазозин (кардура); теразозин (корнам); альфузозин (дальфаз).

• бета-блокаторы: пропранолол (анаприлин); пиндолол (вискен); метопролол (вазокардин); ацебутолол (сектраль).

2. Ингибиторы (блокаторы) АПФ и АТ-1 рецепторов;

• блокаторы ангиотензинпревращающего фермента: каптоприл (капотен); эналаприл (энап, ренитек); рамиприл (тритаце) и др.

• блокаторы АТ-1 рецепторов: лозартан (козаар); вальсартан (диован); ирбесартан (апровель) и др.

3. Спазмолитики:

• антагонисты кальция: верапамил (изоптин); нифедипин (коринфар); амлодипин (норваск); дилтиазем (кардил) и др.;

• миотропные спазмолитики: папаверин; гидралазин (апрессин); пентоксифиллин (трентал); нитропруссид натрия (нанипрусс); ксантинола никотинат (компламин) и др.

IY. Диуретики:

• калийвыводящие: гидрохлоротиазид (гипотиазид); индапамид (арифон); ацетазоламид (диакарб);

• калийсберегающие: спиронолактон (верошпирон).

Y. Комплексные препараты:

папазол (папаверин+дибазол);

триампур ко (гипотиазид+триамтерен); адельфан (дигидролазин+резерпин);

кристепин (резерпин+дигидроэргокристин+клопамид); тенорик (атенолол+хлорталидон);

капозид (каптоприл+гипотиазид); гизаар (лозартан+гипотиазид).

Назначают антигипертензивные препараты, как правило, курсом продолжительностью 1,5-2 месяца. Курсы можно проводить 2-3 раза в год.

4. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОСНОВНЫХ АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫХ СРЕДСТВ

КЛОНИДИН (клофелин, гемитон, катапрессан) - 2,6-Дихлор-N-2- имидазолидинилиденбензамин (и в виде гидрохлорида).

Фармакокинетика: препарат хорошо всасывается из ЖКТ. Максимальный эффект развивается через 2–4 ч и сохраняется около 5 ч. Длительность действия составляет от 6 до 12 ч. T_1/2 — 12 ч. Легко и быстро проникает через ГЭБ. Выводится в основном почками в неизмененном виде.

Фармакодинамика: гипотензивное действие клонидина развивается за счет возбуждения альфа-2—адренорецепторов в центральной нервной системе, что приводит к понижению тонуса сосудодвигательного центра продолговатого мозга и снижается импульсация в симпатическом звене периферической нервной системы. Клонидин понижает общее периферическое сосудистое сопротивление, ЧСС, сердечный выброс. Уменьшает продукцию внутриглазной жидкости и улучшает ее отток, снижает внутриглазное давление.

Показания к применению: гипертонические кризы, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда в острый период (при отсутствии признаков кардиогенного шока и сопутствующем повышении артериального давления),

первичная открытоугольная глаукома с высоким и средним уровнем внутриглазного давления, абстинентный синдром опийной наркомании.

Режим дозирования: внутрь, парентерально, капли в глаз. Дозы и схема лечения индивидуальны.

Побочные явления: длительное применение сопровождается задержкой воды в организме. При быстром введении возможно непродолжительное повышение АД в связи со стимуляцией периферических адренорецепторов. Сухость во рту, запор, слабость, сонливость.

Взаимодействия: гипотензивный эффект ослабляет нифедипин. При применении с нейролептиками происходит взаимное усиление седативных проявлений, могут возникнуть выраженные депрессивные расстройства.

МОКСОНИДИН (физиотенз) - таблетки (0,2 мг и 0,4мг).

Фармакокинетика: после приема внутрь из желудочно-кишечного тракта всасывается более 90%, абсолютная биодоступность — 88% (прием пищи не оказывает влияния на фармакокинетику). Моксонидин проникает через гематоэнцефалический барьер. Связывание с белками плазмы — 7,2%. Основные метаболиты: 4,5-дегидромоксонидин и производные гуанидина. Т_1/2 моксонидина и метаболитов составляет 2,5 и 5 ч, соответственно. В течение 24 ч более 90% моксонидина выводится почками, приблизительно 78% в неизмененном виде и 13% в виде дегидрогенизированного производного. Не кумулирует.

Фармакодинамика: моксонидин стимулируя имидазолиновые рецепторы, расположенные в стволе мозга, снижает симпатическую активность, и в конечном итоге оказывает антигипертензивное действие. Уменьшает резистентность тканей к инсулину, стимулирует высвобождение соматотропного гормона роста в передней доле гипофиза. Гипотензивный эффект достигает максимума через 2,5–7 часов.

Показания к применению: артериальная гипертензия.

Режим дозирования: внутрь, независимо от приема пищи, начальная доза (в большинстве случаев) - 0,2 мг в сутки; максимальная суточная доза - 0,6 мг (разделить на 2 приема); максимальная разовая доза - 0,4 мг.

Побочные явления: головокружение, головная боль, общая слабость, сонливость, повышенная утомляемость; ортостатическая гипотензия, сухость во рту, тошнота; аллергия, отеки.

Взаимодействия: происходит взаимное усиление действия при совместном применении с другими гипотензивными средствами. Усиливает седативный эффект бензодиазепинов, возможно угнетающее действие на ЦНС анксиолитиков, барбитуратов, этанола. Возможно совместное применение с ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов и тиазидными диуретиками.

РЕЗЕРПИН - 3,4,5-Триметоксибензоат метилрезерпата, алкалоид, содержащийся в растении раувольфии.

Фармакокинетика: хорошо всасывается в кишечнике, равномерно распределяется в организме, метаболизируется в печени, выводится в виде метаболитов через почки.

Фармакодинамика: резерпин оказывает седативное и гипотензивное действие. Симпатолитическое действие, обусловленное тем, что под влиянием резерпина ускоренно выделяются (высвобождаются) катехоламины из гранулярных депо пресинаптических нервных окончаний. Высвобожденные катехоламины подвергаются инактивирующему действию моноаминоксидазы (МАО), что ведет к уменьшению выхода катехоламинов в синаптическую щель и ослаблению адренергических влияний на эффекторные системы периферических органов, в том числе адренорецепторы кровеносных сосудов.

Показания к применению: артериальная гипертензия.

Режим дозирования: назначают резерпин внутрь в виде таблеток (после еды) по 0,05 - 0,1 мг 2 - 3 раза в день.

Побочные явления: кошмарные сновидения, состояние депрессии, сонливость; диспепсия, сухость во рту.

Взаимодействия: резерпин усиливает эффекты других антигипертензивных средств (диуретики и др.). Препарат входит в состав комплексных средств: бринердин, кристепин, трирезид, адельфан-эзидрекс-К и др.

Формы выпуска: порошок; таблетки по 0,0001 г (0,1 мг) и 0,00025 г (0,25 мг); ампулы по 1 мл 0,1% и 0,25% раствора.

ДОКСАЗОЗИН (кардура) 1-(4-Амино-6,7-диметокси-2-хиназолинил)- 4-[(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-2-ил)карбонил]пиперазин (и в виде монометансульфоната).

Фармакокинетика: всасывается в кишечнике; биодоступность - 62– 69% - эффект “первого прохождения” через печень. В плазме 98–99% препарата связано с белками. Биотрансформируется в печени (деметилирование). T_1/2 — 19–22 ч. Включается в энтерогепатическую циркуляцию, и поэтому большая часть (63%) экскретируется через кишечник. Действие проявляется через 1–2 ч и достигает максимума через 5–6 часов.

Фармакодинамика: селективно блокирует постсинаптические альфа-1- адренорецепторы. Снижает пред- и постнагрузку, уменьшает потребность миокарда в кислороде.

Показания к применению: артериальная гипертензия, доброкачественная гиперплазия предстательной железы.

Режим дозирования: начинают лечение с 1 мг/сутки, внутрь, однократно (чаще в утренние часы), с постепенным увеличением (через 1–2 недели) до 2 мг, затем до 4–8 мг. Максимальная суточная доза при доброкачественной гиперплазии предстательной железы - 8 мг, при артериальной гипертензии - 16 мг.

Побочные явления: эффект “первой дозы” — гипотензия, отеки, тахикардия, головокружение, раздражительность, диспепсия, нарушение мозгового кровообращения.

МЕТОПРОЛОЛ (вазокардин) Метопролол-(±)-1-[4-(2- Метоксиэтил)фенокси]-3-[(1-метил-этил)амино]-2-пропанол (в виде тартрата или сукцината).

Фармакокинетика: быстро и почти полностью (95%) всасывается при приеме внутрь, подвергается пресистемному метаболизму. Биодоступность больше 50% при первом приеме; 12% связывается с альбуминами плазмы крови. Быстро распределяется в тканях. Биотрансформируется в печени, с образованием двух активных метаболитов. Выводится через почки в виде метаболитов.

Фармакодинамика: препарат блокирует преимущественно бета-1- адренорецепторы сердца, не обладает внутренней симпатомиметической и мембраностабилизирующей активностью. Антигипертензивное действие обусловлено уменьшением сердечного выброса. Метопролол также уменьшает синтез ренина, угнетает активность ренин-ангиотензиновой системы и центральной нервной системы, восстанавливает чувствительность барорецепторов (в дуге аорты, сино-каротидном клубочке) и, в итоге, уменьшает периферические симпатические влияния; эффект развивается через 15 минут, и продолжается в течение 6-8 часов.

Показания к применению: артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, тахиаритмии, инфаркт миокарда, мигрень, тиреотоксикоз.

Режим дозирования: внутрь (после еды) в дозе 100–200 мг в 2–3 приема, суточная до 450 мг/сут; в/в инъекции по 5 мг с двухминутными перерывами (суммарная доза 15 мг).

Побочные явления: головокружение, головная боль, сонливость/бессонница, шум в ушах, нарушение вкуса; брадикардия, атриовентрикулярная (AV) блокада, диспепсии, бронхоспазм, аллергия.

Взаимодействия: гипотензию потенцируют симпатолитики, нифедипин, нитроглицерин, диуретики, гидралазин и другие гипотензивные препараты. Антиаритмические и наркозные средства повышают риск развития брадикардии, аритмии, гипотензии. Препараты наперстянки потенцируют замедление атриовентрикулярной проводимости. Одновременное в/в введение верапамила и дилтиазема может спровоцировать остановку сердца. Бета-адреномиметики, аминофиллин, кокаин, эстрогены, индометацин и другие НПВС ослабляют антигипертензивный эффект. Метопролол усиливает и пролонгирует действие антидеполяризующих миорелаксантов. Сочетание с алкоголем приводит к взаимному усилению угнетающего влияния на ЦНС. Антациды, пероральные противозачаточные средства, циметидин, ранитидин, фенотиазины - повышают уровень метопролола в крови, рифампицин - уменьшает. Несовместим с ингибиторами МАО типа А.

ЭНАЛАПРИЛ (энап, ренитек, энам) (S)-1-[N-[1-(Этоксикарбонил)-3- фенилпропил]-L-аланил]-L-пролин (и в виде малеата).

Фармакокинетика: после введения внутрь всасывается около 60% (независимо от наличия пищи в ЖКТ). Подвергается биотрансформации в печени с образованием активного метаболита - эналаприлата, C_max которого определяется через 4 ч. Эналаприлат легко проходит через гистогематические барьеры, исключая гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), проникает через плаценту. T_1/2 составляет 11 ч. Экскретируется преимущественно почками (до 40% выводится в виде эналаприлата). В течение 24 ч элиминируется до 90% введенного количества. Понижение артериального давления проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума к 6 ч и продолжается в течение 1 суток.

Фармакодинамика: эналаприл ингибирует ангиотензинпревращающий фермент, тормозит биосинтез ангиотензина II, вызывающего вазоконстрикцию и индуцирующего образование и высвобождение альдостерона, и препятствует разрушению брадикинина и ПГЕ₂.

Показания к применению: артериальная гипертензия, сердечная недостаточность, диабетическая нефропатия, вторичный гиперальдостеронизм, болезнь Рейно, склеродермия, инфаркт миокарда, стенокардия, хроническая почечная недостаточность.

Режим дозирования: внутрь. Начальная доза - 5 мг 1 раз в сутки, а у больных с патологией почек или принимающих мочегонные препараты - 2,5 мг 1 раз в сутки. При хорошей переносимости и необходимости доза может быть увеличена до 10–40 мг в сутки однократно или в два приема.

Побочные явления: угнетение центральной нервной системы, нарушения зрения, вкуса, обоняния, звон в ушах, конъюнктивит, слезотечение, гипотония, инфаркт миокарда, нарушение ритма сердца, бронхоспазм, бронхит, стоматит, глоссит, диспепсия, панкреатит, холестатический гепатит, дисфункция почек, инфекции мочевыводящих путей, гинекомастия, импотенция, нейтропения, тромбоцитопения, алопеция (облысение), фотодерматит, аллергия.

Взаимодействия: эффекты эналаприла усиливают диуретики, гипотензивные средства, алкоголь; ослабляют - эстрогены, НПВС, симпатомиметики. Калийсберегающие диуретики повышают риск развития гиперкалиемии.

ВАЛЬСАРТАН (диован) N-[[2'-(1Н-Тетразол-5-ил)[1,1'-бифенил]-4- ил]метил]-N-валерил-L-валин.

Фармакокинетика: всасывается из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет в среднем 25%. Связывание с белками плазмы (в основном с альбумином) 94–97%.; часть препарата (20%) биотрансформируется с образованием неактивного метаболита (валерил 4- гидрокси вальсартан) а основная часть неметаболизируется и выводится в неизмененном виде с фекалиями (70%) и мочой (30%).

Фармакодинамика: вальсартан конкурентно блокирует рецепторы ангиотензина II (подтип АТ-1), расположенные в сосудах, сердце, почках, мозге, легких и коре надпочечников. Подавляет все опосредованные через

АТ-1 рецепторы эффекты ангиотензина II, в т.ч. вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. Уменьшает гипертрофию миокарда у больных артериальной гипертензией. Антигипертензивный эффект развивается в течение 2 ч после приема однократной дозы, достигает максимума через 4– 6 ч и продолжается до 24 ч.

Показания к применению: артериальная гипертензия.

Режим дозирования: внутрь, 80 мг 1 раз в сутки; при недостаточной эффективности возможно увеличение дозы до 160 мг в 1 или 2 приема.

Побочные явления: головная боль, головокружение, диспепсия, анемия, редко — кашель.

Взаимодействия: усиливает (взаимно) гипотензивный эффект диуретических лекарственных средств. Калийсберегающие диуретики, а также препараты, содержащие калий, повышают риск гиперкалиемии.

НИФЕДИПИН (коринфар) 1,4-Дигидро-2,6-диметил-4-(2- нитрофенил)-3,5-пиридинди-карбоновой кислоты диметиловый эфир.

Фармакокинетика: биодоступность составляет 40–60% вследствие эффекта “первого прохождения” через печень. С белками плазмы связывается 90% принятой дозы. Около 80% выводится почками и приблизительно 15% - с фекалиями. Незначительно проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. При приеме капсул действие проявляется через 30–60 мин и продолжается 4–6 ч, при сублингвальном применении - наступает через 5–10 мин и достигает максимума в течение 15–45 мин. Эффект таблеток с двухфазным высвобождением развивается через 10–15 мин и сохраняется 21 час.

Фармакодинамика: препарат блокирует кальциевые каналы, тормозит трансмембранное поступление ионов кальция в клетки гладкой мускулатуры артериальных сосудов и кардиомиоцитов. Расширяет периферические, в основном артериальные, сосуды, в т.ч. коронарные, понижает артериальное давление; уменьшает постнагрузку на сердце. Нифедипин оказывает токолитическое действие.

Показания к применению: артериальная гипертензия, профилактика приступов стенокардии, болезнь Рейно, легочная гипертензия, бронхообструктивный синдром.

Режим дозирования: внутрь, во время или после еды по 10 мг 3–4 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 120 мг. Для купирования гипертонического криза и приступа стенокардии 10–20 мг сублингвально. Внутривенное введение (купирование гипертонического криза) - 5 мг в течение 4–8 часов. Максимальная доза нифедипина - 15–30 мг/сутки (назначается не более 3 дней).

Побочные явления: сердцебиение, тахикардия; головокружение, головная боль, диспепсия, аллергия.

Взаимодействия: нитраты, бета-адреноблокаторы, диуретики, трициклические антидепрессанты, фентанил, алкоголь - усиливают гипотензивный эффект. Препарат повышает активность теофиллина, уменьшает почечный клиренс дигоксина. Усиливает побочные эффекты винкристина (уменьшает выведение). Повышает биодоступность цефалоспоринов (цефиксима). Циметидин и ранитидин повышают уровень нифедипина в плазме. Дилтиазем замедляет метаболизм (требуется уменьшение дозы нифедипина). Препарат несовместим с рифампицином.

КСАНТИНОЛА НИКОТИНАТ (компламин) 3,7-Дигидро-7-[2- гидрокси-3-[(2-гидроксиэтил) метиламино] пропил]-1,3-ди метил-1H-пурин- 2,6-дион с никотиновой кислотой.

Фармакодинамика: блокирует аденозиновые рецепторы и фосфодиэстеразу, увеличивая уровень цАМФ в клетке; улучшает микроциркуляцию, оксигенацию и питание тканей, усиливает кровоток в мозге, уменьшает вязкость крови.

Показания к применению: артериальная гипертензия; нарушения мозгового кровообращения, болезнь Рейно, пролежни, мигрень, синдром Меньера, асфиксия плода.

Режим дозирования: после еды 150-450 мг 3 раза в день, в/м вводят по 2–6 мл 15% раствора в течение 2–3 недели. В/в струйно по 2 мл 15% раствора 1–2 раза в день в течение 5–10 дней. В/в капельно 40–50 кап/мин, разводя 10 мл 15% раствора в 200–500 мл 5% раствора глюкозы.

Побочные явления: гипотензия, головокружение, диспепсия,

Взаимодействия: усиливает (взаимно) эффект гипотензивных препаратов (ганглиоблокаторов - бензогексония, симпатолитиков - резерпина, альфа-адреноблокаторов - празозина, бета-адреноблокаторов - анаприлина).

Подготовил: Желябовский Евгений Витальевич

2