Методичка по медицинской Генетике 2020

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ

«ПЕРМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ИМЕНИ АКАДЕМИКА Е. А. ВАГНЕРА Минздрава России»

УДК 575 (075.8)

ББК 52.5 я73

Л67

Авторы: Логинова Е. А., Виноградов А. Б., Афонина Т. Д.

ОСНОВЫ МЕДИЦИНСКОЙ ГЕНЕТИКИ

для практических занятий студентов 1го курса

Специальностей: «Лечебное дело», «Педиатрия», «Стоматология», «Медико-профилактическое дело»

Рецензенты: доцент кафедры гистологии с курсом эмбриологии д.м.н. Н.П. Логинова

чл.корр., д.м.н., директор ИЭГМ УрО РАН В.А. Демаков

Пермь 2019

Пояснительная записка.

Методическая разработка по «Биологии» для студентов первого курса медицинского университета специальностей «Лечебное дело» «Педиатрия», «Стоматология»,«Медикопрофилактическое дело» включает два раздела: общей и медицинской генетики и материалы, соответствующие пяти темам практических занятий по программе биология и биология,экология. Каждая тема включают теоретический материал, вопросы для подготовки к практическим занятиями и примеры решения задач, к которым имеется пояснительный текст. В разделе общей генетики имеются примеры решения задач, а также, студенту предлагается разобрать контрольные вопросы, которые позволят ему оценить уровень своих теоретических знаний. В конце прилагаются тестовые задания с ответами и список литературы.

Законы независимого наследования признаков, открытые Грегором Менделем

Цель занятия: разобрать сущность гибридологического метода Г. Менделя, изучить законы наследования, открытые Г. Менделем, разобрать цитологические основы наследственности, неполное доминирование, пенетрантность, группы крови человека.

Задачи занятия:

1.Повторить законы наследования признаков, открытые Г. Менделем.

2.Определить характер наследования признаков у человека.

3.Изучить наследование групп крови по системе АВО и резус-фактора у человека. Научиться рассчитывать возможные генотипы у детей при наследовании групп

крови и резус-фактора.

Оснащение: Таблицы по моногибридному скрещиванию (горох, морские свинки), Ди- и полигибридному скрещиванию (горох); таблицы расхождения хромосом в мейозе при моно- и дигибридном скрещивании; таблицы с признаками человека, наследуемые по законам Г. Менделя (цвет глаз, неполное доминирование при моно- и дигибридном скрещивании).

Вопросы для подготовки

1.Дать понятия: ген, генотип, фенотип, доминантные, рецессивные, аллельные гены, гомологичные хромосомы, гомозигота, гетерозигота.

2.Охарактеризовать гибридологический метод изучения наследственности.

3.Виды скрещивания. Моно-, ди-, полигибридное, возвратное и анализирующее скрещивание, их практическое значение.

4.Законы Г. Менделя. Первый закон Г. Менделя - закон единообразия гибридов первого поколения. Закон «чистоты» гамет Г. Менделя, его цитологические основы.

5.Второй закон Г. Менделя - закон расщепления признаков во втором поколении.

6.Третий закон Г. Менделя - закон независимого расхождения каждой пары признаков.

7.Неполное доминирование.

8.Пенетрантность, экспрессивность.

9.Наследование групп крови человека по системе АВО, резус-фактор и болезни

несовместимости.

Гибридологический метод

По таблицам, на примерах разобрать сущность гибридологического метода изучения наследственности, предложенного Г. Менделем. При этом следует выделить основные положения метода:

1.Подбор родительских пар, отличающихся по одной, двум, трем и т.д. парам альтернативных признаков. При этом обязательным условием является предварительное выведение «чистых» линий – линий, не дающих расщепления признака в многочисленном потомстве;

2.Анализ наследования одной пары признаков в многочисленном потомстве от одной пары родителей;

3.Индивидуальный анализ потомства от каждого гибрида;

4.Количественный учет проявления каждой пары признаков в ряду последовательных поколений, т.е. введение в биологию элементов математики.

Виды скрещивания

Привести примеры моно-, ди- и полигибридного скрещивания. При этом следует помнить, что моногибридное скрещивание – скрещивание родительских форм, отличающихся по одной паре альтернативных признаков;

При дигибридном скрещивании родители отличаются по двум парам альтернативных признаков, при полигибридном – по многим парам.

Анализирующее скрещивание – скрещивание с рецессивной гомозиготной особью. Возвратное скрещивание – скрещивание с одной из родительских форм (АА; Аа; аа). Оно применяется в селекции для усиления в потомстве того или иного признака. В

отличие от возвратного анализирующее скрещивание служит для определения генотипа особи с доминантным признаком (какой генотип АА или Аа?). Обязательным условием анализирующего скрещивания является использование особи с рецессивным признаком (генотип аа). Если при скрещивании анализируемой особи и особи с рецессивным признаком потомство оказалось единообразным по фенотипу, то особь с доминантным признаком гомозигона (АА). Если в потомстве наблюдается расщепление по фенотипу (потомство как с доминантными, так и с рецессивными признаками), то определяемая особь гетерозиготна (Аа).

Законы Г. Менделя

Разобрать сущность первого и второго законов Г. Менделя, его закон «чистоты» гамет, дать их цитологические основы.

При этом следует помнить, что первый закон – закон единообразия первого поколения: при скрещивании особей «чистой» линии первое поколение единообразно;

второй закон – закон расщепления признаков во втором поколении: при моногибридном скрещивании гибриды второго и всех последующих поколений при самоопылении дают расщепление в отношении 3:1 по фенотипу и 1:2:1 – по генотипу.

Для теоретического обоснования практических результатов Г. Мендель выдвинул гипотезу «чистоты» гамет. Гипотеза «чистоты» гамет включает несколько положений:

1.Наследуются не сами признаки, а наследственные факторы, их определяющие;

2.Наследственные факторы постоянны и передаются из поколения в поколение в неизменном виде;

3.Каждый признак у каждого организма определяется двумя наследственными факторами, причем один приходит от матери, другой – от отца;

4.При образовании половых клеток (гамет) наследственные факторы расходятся в разные гаметы и оказываются независимыми друг от друга, т.е. чистыми;

5.При оплодотворении встреча разнополых гамет, несущих разные наследственные факторы, равновероятна.

Для объяснения гипотезы Г. Мендель вводит математические знаки, определяющие наследственные факторы:

доминантные – А, В, С и т.д. рецессивные – а, в, с и т.д.

соматические клетки родителей (Р), их генотипы

Открытая в дальнейшем теория хромосомной наследственности блестяще подтвердила предложения Г. Менделя. Гипотеза «чистоты» гамет перешла в разряд закона. Цитологические основы закона:

1.Наследственные факторы – гены;

2.Парность наследственных факторов – парность (гомологичность) хромосом;

3.«Чистота» гамет – результат расхождения гомологичных хромосом в мейозе;

4.Равновероятность их слияния – восстановление диплоидного набора хромосом при оплодотворении.

Задача 1.У человека карие глаза В доминируют над голубыми b. Кареглазый гетерозиготный мужчина женился на кареглазой женщине, у отца которой были карие глаза, а у матери - голубые. Каковы генотипы всех упомянутых

1. Генотип мужчины кареглазый гетерозиготный Аа и генотип кареглазой женщины Аа. Доминантный ген карих глаз (А) она унаследовала от своего отца, а второй ген (а) она получила от своей матери.

F1 АА : 2Аа : аа

Ответ: 75% кареглазых и 25% голубоглазых.

Третий закон или закон независимого расхождения признаков открыт Г.

Менделем при изучении скрещивания родительских пар, отличающихся по двум и более парам альтернативных признаков (ди и полигибридное скрещивание). Он гласит, что при ди- и полигибридном скрещивании во втором поколении наблюдается независимое расхождение каждой пары признаков в отношении 3:1; как и при моногибридном скрещивании, если гены, отвечающие за данные признаки, расположены в разных парах гомологических хромосом.

Цитологические основы ди- и полигибридного скрещивания заключаются в поведении хромосом при мейозе и в момент оплодотворения:

1.В анафазе I происходит образование клеток с гаплоидным набором хромосом;

2.В анафазе II к полюсам расходятся хроматиды, что определяет в дальнейшем восстановление количества ДНК в клетках;

3.Каждая пара гомологичных хромосом при расхождении к полюсам клетки ведет себя самостоятельно и независимо от других хромосом;

4.При оплодотворении восстанавливается диплоидный набор хромосом, причем встреча разнополых гамет с различным набором генетического материала равновероятна (подробно рассмотреть таблицу поведения хромосом в мейозе при дигибридном скрещивании).

Задача 2. Фенилкетонурия и одна из редких форм агаммаглобулинемии швейцарского типа (обычно ведет к смерти до шестимесячного возраста) наследуются как аутосомные рецессивные признаки. Успехи современной медицины позволяют избежать тяжелых последствий нарушения обмена фенилаланина.

1.Какова вероятность рождения здоровых детей в семье, где оба родителя гетерозиготны по обеим парам патологических генов? Определить характер наследования признака.

2.Определите вероятность рождения больных фенилкетонурией и шансы на спасение новорожденных в семье, где оба родителя гетерозиготны по обеим парам признаков.

Пример решения задачи:

По условиям задачи имеем дело с двумя болезнями, следовательно, с двумя парами неаллельных генов. Оба заболевания аутосомнорецессивные.

Норма - А Фенилкетонурия (болезнь) - а Норма - В

Агаммаглобулинемия (болезнь) - b

По условиям задачи, в брак вступают два гетерозиготных по обеим парам генов родителя. Их генотипы АаВb. Из решетки Пеннета (таблица1) видны возможные генотипы потомства.

Таблица 1

Впункте 1 требуется определить вероятность рождения здоровых детей. Здоровые дети те, у кого в генотипе будет хотя бы по одному доминантному гену из каждого аллеля. Вероятность рождения таких детей равна 9/16, или

56,25%.

Впункте 2 требуется установить возможности спасения детей, больных фенилкетонурией. Из решетки Пеннета можно видеть, что это будет три особи из 16, у которых есть фенилкетонурия, но нет агаммаглобулинемии. Но с фенилкетонурией может родиться четверо из 16. Трех из них можно спасти. Следовательно, 75% детей, рожденных с фенилкетонурией, можно спасти.

Неполное доминирование

При неполном доминировании ни один из генов не доминирует, т.е. доминантный ген не полностью подавляет рецессивный. У гетерозигот функционирующими оказываются оба гена, поэтому в фенотипе признак проявляется в промежуточной форме. Чтобы это подчеркнуть, над доминантным геном ставится чертаа.

Пенетрантность и экспрессивность

В процессе онтогенеза не все гены реализуются в признак, некоторые блокируются другими неаллельными генами или факторами среды обитания. Экспрессивность – это степень выраженности признака при реализации генотипа в различных условиях. Пенетрантность – количественный показатель

фенотипического проявления генов. Степень проявления признака при пенетрантности выражается в процентах числа особей, несущих данный признак, к общему числу носителей гена.

Задача 3. Подагра определяется доминантным аутосомным геном. По некоторым данным [Эфроимсон В.П., 1968] пенетрантность гена у мужчин составляет 20%, а у женщин она равна нулю:

1.Какова вероятность заболевания подагрой в семье гетерозиготных родителей?

2.Какова вероятность заболевания подагрой в семье, где один из родителей гетерозиготен, а другой нормален по анализируемому признаку?

Пример решения задачи:

Подагра – А, Норма - а В пункте 1 указано, что в брак вступают гетерозиготные родители (таблица2):

Таблица 2

Вероятность того, что в семье появятся дети, несущие ген подагры, равна. Но не у всех этот ген проявит себя. Он будет проявляться лишь у мужчин. Вероятность рождения мальчиков равна. Следовательно, наследование гена подагры, способного проявлять себя, равнох= 3/8. Ген подагры проявится лишь у 20% (1/5) несущих его мужчин. Окончательный результат будет равен: 3/8 х 1/5 = 3/40, или 7,5%.

По условиям пункта 2, один из супругов гетерозиготный носитель гена (Аа), а второй нормальный в отношении подагры (аа). Те же рассуждения. Вероятность того, что родится ребенок, несущий ген подагры, равна. Вероятность того, что это будет мужчина, также равна. Пенетрантность признака 20%, или 1/5. Перемножим вероятности и получим: хх 1/5 - 1/20, или 5%.

Наследование групп крови у человека и резус-фактора

Разобрать по таблице 3 наследования групп крови у человека. При этом следует учесть, что к числу аллельных могут относиться не два, а большее число генов. Они получили название серии множественных аллелей. Возникают множественные аллели в результате многократного мутирования одного и того же локуса в хромосоме. Так, кроме основных, доминантного и рецессивного, аллелей гена, появляются промежуточные аллели, которые по отношения к доминантному ведут себя как рецессивные, а по отношению к рецессивному – как доминантные аллели того же гена.

Большое значение для медицинской практики имеет изучение наследования свойств крови. Таблица 3.

Группы крови человека по системе АВО.

Аллели, ведущие к появлению ряда характерных для человека групп крови, связаны с особенностями антигенов красных кровяных телец, которые обуславливают появление специфического антитела в сыворотке крови. Наличие групп крови было установлено Ландштейнером (1901г.), который обнаружил, что в определенных случаях, при переносе эритроцитов одного человека в сыворотку другого, наблюдается агглютинация этих телец. При переливании крови - это явление может привести к смерти. Было установлено наличие в эритроцитах двух антигенов А и В, а в сыворотке – двух агглютинирующих их антител αβ. Популяция человека оказалась разбитой по свойствам крови на четыре группы: группа А (наличие антигена А и антител β), группа В (наличие антигена В и антител α), группа АВ (оба антигена, антител нет) и группа 0 (отсутствие обоих антигенов, наличие обоих антител).

Наследование групп крови у человека обусловлено наследованием трех аллелей одного гена (I0,IA, IB). Первая - нулевая группа обусловлена рецессивным аллелем (I0) над которым доминирует аллель IA, определяющий II группу, так и аллель IB, от которого зависит III группа. Аллели IA и IB в гетерозиготном состоянии определяют IV группу, т.е. имеет место кодоминирование. Таким образом, I группа крови бывает лишь при генотипе I0 I0, II – при генотипах IAIA и IAI0, III - при генотипах IBIB и IBI0, IV – при генотипе IAIB.

ВЕвропе люди с кровью I группы (универсальные доноры) составляют 33,7%, со второй 37,5%, с III группой – 20,9%, с IV (универсальные рецепиенты) – 7,9%.

Наследование групп крови иногда имеет большое практическое значение при рождении детей, при переливании крови, при трансплантации органов, в судебной медицине для определения отцовства или материнства.

Внастоящее время открыто большое количество новых групп крови, их генетика успешно исследуется. Было обнаружено, что эритроциты некоторых людей агглютинируются сывороткой кролика, иммунизированного кровью обезьян резус

(Macaccus rhesus).

Антиген эритроцитов, вызывающих агглютинацию, был назван «резус-фактором» (Rh). Кровь людей, с антигеном называется резус-положительной; такие люди могут быть гомозиготными по фактору (RhRh) или гетерозиготными (Rhrh), люди с резусотрицательной кровью рецессивные гомозиготы (rhrh). Было установлено, что наследование резус-фактора может определить появление смертельной анемии плодов или новорожденных, так называемый эритробластоз плода. Такой плод имеет резусположительную кровь, а его мать – резус-отрицательную. Свой фактор Rh эмбрион получает от отца. Этот резус-антиген плода вызывает в ряде случаев появление резусантител в крови матери. Когда эти антитела накапливаются в ней в достаточном количестве, они проникают в плод и разрушают его эритроциты.

Rh-

Rh+

Рисунок 1. Резус несовместимость матери и плода.

Спасти ребенка можно лишь при полной заменой крови. В стерильных условиях через пупочную артерию выводят из тела новорожденного его кровь, и вводят соответствующую донорскую кровь.

Улюдей европеоидной расы ген Rh встречается в 84 %случаях, а ген rh – в 16%

случаях.

Улюдей негроидной расы и аборигенов Австралии, если среди их предков не было людей европеоидной расы, резус-конфликта не существует, так как концентрация гена Rh составляет у них 100%. Близко к этому (99 -100%) распространение гена Rh у монголоидов (японцы, корейцы, китайцы)

Вопросы для обсуждения

1.Что такое гомозигота и гетерозигота?

2.Каким образом с цитологической точки зрения подтверждаются законы Г. Менделя?

3.Охарактеризуйте серии аллелей по антигенам у человека.

4.Почему нельзя произвести переливание крови от человека, кровь которого принадлежит к группе 0, к человеку с группой АВ?

5.Какова роль доминантного резус-фактора (резус положительный) при гибели плода в случае брака между резус-положительным отцом и резусотрицательной матерью?

Взаимодействие генов

Цель занятия: изучить явление взаимодействия генов из одной аллельной пары, из разный аллельных пар и плейотропное действие генов.

Задачи занятия:

1.Изучить виды взаимодействия генов.

2.Научиться давать заключение о потомстве при явлении взаимодействия генов.

3.Изучить плейотропное действие генов.

Оснащение: Таблицы: доминирование, неполное доминирование, комплементарное взаимодействие генов (3 случая), эпистаз (доминантный и рецессивный), полимерия, плейотропия, наследование групп крови у человека по системе АВО.

Вопросы для подготовки

1.Дать определения взаимодействию генов из одной аллельной пары (доминирование, неполное доминирование, кодоминирование, сверхдоминирование).

2.Охарактеризовать комплементарное взаимодействие генов, привести примеры.

3.Дать характеристику эпистатическому взаимодействию генов.

4.Эпистаз доминантный и рециссивный, привести примеры.

5.Полимерия.

6.Охарактеризовать плейотропное действие гена.

Взаимодействие между генами

Используя таблицы, разобрать явление взаимодействия генов из одной аллельной пары. При этом следует помнить, что при разборе работ Менделя рассматривалось взаимодействие генов, при котором совершенно не учитывалось наличие в любом организме генов других аллелей, не учитывалось влияние условий внешней среды.

В действительности, в каждом организме имеет место сложное взаимодействие генов всех аллелей друг с другом и с внешней средой. Эти взаимодействия генов могут быть представлены следующей схемой:

Взаимодействие между генами

Взаимодействие генов из одной аллели

Доминирование – один ген в аллели полностью подавляет действие гена в другой аллели.

Неполное доминирование – рецессивный ген разбавляет действие доминантного и частично проявляется.

Сверхдоминирование - заключается в том, что в гетерозиготном состоянии отмечается более сильное проявление доминантного признака, чем в гомозиготном. Так, у дрозофилы известна рецессивная летальная мутация, гетерозиготы по которой обладают большей жизнеспособностью, чем гомозиготные мухи дикого типа.

Кодоминирование - проявление в гетерозиготном состоянии признаков, определяемых обеими аллелями. Например, каждый из аллельных генов кодирует определенный белок, а у гетерозиготного организма синтезируются они оба. В таких случаях, путем биохимического исследования, можно установить гетерозиготность без проведения анализирующего скрещивания. Этот метод нашел применение в медикогенетических консультациях для выявления гетерозиготных носителей генов, обусловливающих болезни обмена. По типу кодоминирования у человека наследуется IV группа крови.

Однако, наиболее часто мы имеем дело со сложным взаимодействием генов, относящихся к разным аллелям.

Комплементарное взаимодействие

По таблицам разобрать явление комплементарного взаимодействия генов. При этом следует помнить, что комплементарное или взаимодополняющее действие - это