Лекции / 2. Повредение клетки

Лекция №2

ПОВРЕЖДЕНИЕ, КАК НАЧАЛЬНОЕ ЗВЕНО ПАТОГЕНЕЗА.

Повреждение – это нарушение анатомической целостности структуры тканей или органов, повлекшее за собой расстройство их функций.

Повреждение является начальным звеном патогенеза.

Повреждение может локализоваться на любом уровне развития живой материи: молекулярном, субклеточном, клеточном, тканевом, органном, системном, организменном.

На молекулярном уровне повреждение может быть обратимым – модификация структуры и необратимым – деструкция структуры.

На тканевом уровне повреждение может быть обратимым – дистрофия и необратимым – некроз.

Повреждение может быть первичным, если возникает под действием повреждающего фактора и вторичным – возникшим в результате ответной реакции организма на действие повреждающего фактора. Например: воздействие соляной кислоты на кожу приводит к некрозу ткани (первичное повреждение), в ответ на это выделяются медиаторы воспаления, которые вызывают нарушения микроциркуляции, что приводит к гипоксии и гипоксическому некрозу (вторичное повреждение).

Повреждение бывает неспецифическим – когда повреждаются все биологические структуры, независимо от их строения. Например: кислоты вызывают коагуляцию белка независимо от вида органа или ткани.

Специфическим – повреждаются конкретные биологические структуры определенным фактором. Например: мутагены повреждают только ДНК.

Повреждение бывает прямое, когда вызывается повреждающим фактором. Например: воздействие соляной кислоты на кожу приводит к некрозу ткани. И непрямое – когда нетоксический фактор может видоизменяться в организме, превращаясь в повреждающий. Например СО (угарный газ) сначала связывается с гемоглобином, а потом нарушается транспорт кислорода тканям.

ПРИЧИНЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ:

Бывают экзогенные и эндогенные.

ЭКЗОГЕННЫЕ:

1.Физические факторы – ионизирующая радиация, высокие и низкие температуры, механическое повреждение, электрическим током и барометрическим давлением.

2.Химические факторы– под действием кислот, щелочей, окислителей и реагентов.

3.Биологические факторы – бактерии, простейшие, вирусы, грибы.

4.Может возникать при дефиците поступления кислорода, питательных веществ, витаминов, микроэлементов, воды, электролитов.

ЭНДОГЕННЫЕ:

1.Нарушение кровообращения любой этиологии

2.Опухоль

3.Камни

4.Аутоиммунные реакции.

Гипоксическое повреждение клетки

Кислород необходим клеткам для синтеза АТФ, он является акцептором электроном в дыхательной цепи, благодаря работе которой в трансмембранном пространстве митохондрий создаётся градиент концентрации протонов водорода, необходимый для работы фермента АТФ – синтетазы. При дефиците кислорода в клетке развивается дефицит АТФ, что приводит к нарушению всех энергозависимых процессов.

В первую очередь нарушается мембранный транспорт. Из-за дефицита АТФ угнетается работа ионных насосов NaК- и CaMg-АТФазы. Ионные насосы осуществляют активный транспорт ионов (работают против градиента концентрации), поэтому при нарушении их работы в клетке происходит накопление натрия и кальция. Накопление натрия приводит к повышению внутриклеточного осмотического давления и в клетку устремляется вода, происходит набухание клетки. Накопление кальция приводит к активации внутриклеточного фермента фосфолипазы А2, фосфолипаза расщепляет мембранные фосфолипиды, вызывая повышение проницаемости клеточной мембраны и в клетку поступает ещё больше натрия и кальция, замыкается порочный круг. Кальций накапливается в цитоплазме клетки и начинает поступать внутрь митохондрий, где он связывается с ферментами дыхательной цепи, вызывая образование аморфных кальцинатов. Происходит инактивация дыхательных ферментов и снижается синтез АТФ (замыкается порочный круг).

При дефиците АТФ в клетке также происходит нарушение синтеза белка. Белок синтезируется полисомами. Связи рибосом в полисоме являются энергозависимыми. При дефиците АТФ нарушаются энергетические связи между рибосомами и эндоплазматическим ретикулумом, в результате чего полисомы распадаются на отдельные рибосомы, прекращается синтез белка, возникает дефицит ферментов, еще сильнее нарушается синтез АТФ (замыкается порочный круг).

Недостаток кислорода приводит к накоплению внутри митохондрий восстановленных форм дыхательных ферментов которые, являясь свободными радикалами, запускают процесс свободнорадикального повреждения.

Защитной реакцией клетки на гипоксию является активация гликолиза, который способствует образованию небольшого количества АТФ, позволяющего клетке существовать некоторое время без кислорода, но если поступление кислорода не возобновится, то гликолиз из защитной реакции превратится в повреждающую, т.к. при гликолизе в клетке накапливается пировиноградная и молочная кислота, которые не утилизируются в ЦТК, что приводит к развитию ацидоза. При ацидозе происходит увеличение проницаемости лизосомальных мембран, что приводит к активации лизосомальных ферментов и аутолизу клетки. Развивается колликвационный некроз.

Свободнорадикальное повреждение клетки.

Свободные радикалы – это молекулы или атомы, имеющие на внешнем электронном уровне неспаренный электрон, что обуславливает их активность и способность вступать в реакции с другими молекулами, превращая их в свободные радикалы. Свободнорадикальная реакция является цепной и самоподдерживающейся.

Свободные радикалы в небольшом количестве образуются в организме, используются в работе дыхательной цепи в митохондриях, для синтеза простагландинов, лейкотриенов и стероидных гормонов, участвуют в фагоцитозе.

Эти радикалы не вызывают повреждения клеток, т.к. их количество чётко регулируется антиоксидантной системой организма.

Повреждающее действие свободных радикалов развивается при:

1. Действие на организм ионизирующей радиации,

2. Отравлении химическими веществами (окислители)

3. Гипоксии

4. Воспалении

5. Атеросклерозе

6. Старении

Основными свободными радикалами являются

• Супероксид О^*

• Гидроксид ОН*

• Пероксид водорода Н₂О₂^*

• углеродные радикалы

МЕХАНИМ ПОВРЕЖДАЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ.

Перекисное окисление липидов мембраны.

Самыми чувствительными к действию свободных радикалов являются протоны входящие в состав полиненасыщенных жирных кислот биологических мембран.

При взаимодействии свободных радикалов (ОН*) с полиненасыщенными жирными кислотами мембраны происходит отрывы протона водорода, при этом образуется липидный радикал и вода.

LH + ОН*= L* + Н₂О

Липидный радикал вступает в реакцию с молекулярным кислородом, при этом образуется новый радикал-липоперекись

L* + О₂ = LOO*

Липоперекись отрывает протоны водорода от соседних молекул фосфолипидов с образованием гидроперекиси липида и нового липидного радикала

LOO*+ LH = LOOН + L*

Чередование этих реакций приводит к перекисному окислению всей клеточной мембраны, что вызывает потерю отрицательного заряда мембраны и повышению ее проницаемости. В клетку поступают натрий и кальций. Натрий повышает осмотическое давление внутри клетки, что приводит к поступлению воды и набуханию клетки, кальций активирует фосфолипазу А2, что приводит к еще большему увеличению проницаемости клеточной мембраны.

Перекрестное связывание белков

Свободные радикалы способны отрывать протоны водорода от сульфгидрильных (SH) групп, при этом образуются дисульфидные мостики (S-S) в пределах одной белковой молекулы, нарушается третичная структура белка или возникает перекрёстное связывание между различными белками, в результате может нарушаться работа ферментов и других белков.

Повреждение ДНК

Под действием свободных радикалов происходят разрушения углеводных мостиков между нуклеотидами, что приводит к разрыву цепей ДНК и РНК. Повреждение ДНК (мутация) может быть летальной (если нарушается процесс синтеза белка в клетке и клетка погибает) и нелетальной (если синтез белка продолжается). Нелетальное повреждение ДНК может иметь отдалённые последствия: в соматических клетках способствует канцерогенезу, в генеративных клетках - развитию наследственных болезней.

Антиоксиданнтная система.

Система, защищающая клетки от свободных радикалов. К ней относят:

Антиоксидантные ферменты - супероксиддисмутазу, каталазу, глутатион-пероксидазу, глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу.

Антиоксиданты – химические вещества, способные отдавать протоны свободным радикалам, не превращаясь при этом в них. К антиоксидантам относят жирорастворимые витамины (K,A,D,E); витамин С; аминокислоты, содержащие сульфгидридные группы (глутатион), транспортные белки, переносчики металлов с переменной валентностью (церулоплазмин, трансферрин).