Липофильные β-

адреноблокаторы

Липофильные β-АБ, к которым относят бетаксолол, карведилол, метопролол, окспренолол®и др., быстро и полностью всасываются в ЖКТ, легко проникают через ГЭБ. Некоторые липофильные β-АБ (карведилол, талинолол) выступают в качестве субстрата для гликопротеина Р принимая участие в их всасывании , распределении и выведении . Все липофильные β-АБ подвергаются биотрансформации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р-

450 CYP2D6, причём пресистемный метаболизм β-адреноблокаторов при первом прохождении через печень составляет до 80%. CYP2D6 обладает генетическим полиморфизмом, поэтому у гомозигот по медленным аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную концентрацию липофильных β- адреноблокаторов в плазме крови. Следует отметить, что биотрансформация липофильных β-адреноблокаторов под действием CYP2D6 имеет стереоселективный характер: CYP2D6 в большей степени метаболизирует правовращающие энантиомеры β-АБ, чем левовращающие. Снижение биотрансформации β-АБ с выраженным пресистемным метаболизмом особенно выражено у больных циррозом печени, застойной недостаточностью кровообращения и в пожилом возрасте. У липофильных β-АБ отмечают большой объём распределения.

Гидрофильные β- адреноблокаторы

•Гидрофильные β-адреноблокаторы (атенолол , надолол , соталол

идр.) не полностью (30-70%) и неравномерно всасываются в ЖКТ

иобычно в незначительной мере (0-20%) метаболизируются в печени. Они выводятся почками в неизменённом виде (40-70%) либо в виде метаболитов. Гидрофильные β-адреноблокаторы имеют более продолжительный период полувыведения (6-24 ч), чем липофильные. Период полувыведения гидрофильных β- адреноблокаторов увеличен у больных со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, а также у пожилых; в таких случаях следует уменьшить суточную дозу препаратов за счёт кратности приёма. При выраженной почечной недостаточности более безопасно назначение не гидрофильных, а липофильных β- адреноблокаторов (бисопролол и др.), метаболизм которых протекает в печени. Поскольку выведение гидрофильных β- адреноблокаторов мало зависит от функции печени, они не взаимодействуют с ЛС, метаболизируемыми в печени, и более предпочтительны у больных тяжёлыми заболеваниями печени.

Липо- игидрофильныеβ- адреноблокаторы

•β-адреноблокаторы, растворимые как в жирах, так и в воде (ацебутолол®, бисопролол, пиндолол® и др.), они частично подвергаются биотрансформации в печени (40-60%) под действием CYP2D6, остальную часть выводят почки в неизменённом виде. β-АБ со сбалансированным клиренсом обычно имеют небольшой период полувыведения (3-12 ч). Так, сбалансированный клиренс бисопролола объясняет низкую вероятность взаимодействия этого препарата с другими ЛС и большую безопасность их применения у больных с умеренной печёночной или почечной недостаточностью. В то же время при тяжёлой печёноч- ной и/или почечной недостаточности суточные дозы β-АБ со сбалансированным клиренсом рекомендуют уменьшать в 1,5-2 раза.

•β-Адреноблокатор эсмолол имеет очень короткий период полувыведения, так как разрушается эстеразами крови. Соответственно, он обладает сверхкоротким действием, которое полностью исчезает через 30 мин после прекращения внутривенной инфузии. Кратковременность действия делает его применение более безопасным у больных с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность - у больных с хронической обструктивной болезнью лёгких. Препарат может быть использован при гипертонических кризах, особенно он эффективен при так называемом симпато-адреналовом кризе.

применение β-

адреноблокаторов

Артериальная гипертензия - важнейшее показание к назначению БАБ. Препараты уменьшают риск сердечно-сосудистых осложнений, гипертрофию миокарда, снижают смертность, увеличивают продолжительность жизни больных с АГ. Их можно назначать в качестве монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными средствами: диуретиками, блокаторами медленных кальциевых каналов , а1-адреноблокаторами. При лечении АГ предпочтение необходимо отдавать БАБ с вазодилатирующими свойствами (карведилол, небиволол) и кардиоселек-тивным препаратам (бисопролол, метопролол, бетаксолол, атенолол). Первые рекомендуют назначать из-за повышенного периферического сопротивления сосудов у большинства больных. Вторые обладают

меньшим негативным влиянием на тонус сосудов. При АГ целесообразно применение длительно действующих препаратов (небиволол, бисопролол, метопролол, бетаксолол, талинолол).

Стабильное гипотензивное действие БАБ развивается через 3-4 нед после начала приема препарата. Оно устойчиво и не зависит от физической активности и психоэмоционального состояния пациента.

При назначении БАБ в качестве монотерапии они существенно снижают АД у 50-70% больных. Гипотензивное действие БАБ усиливается в сочетании с мочегонными препаратами, блокаторами медленных кальциевых каналов, α-адреноблокаторами, ИАПФ.

Контрользаэффективностью

ибезопасностьюприменения

БАБ

•Поскольку исходный уровень симпатической активности у разных пациентов неизвестен, в начале лечения препараты назначают в минимальных терапевтических дозах, постепенно повышая их до получения клинического эффекта (титрование дозы). Критерием правильно подобранной дозы считают уровень АД. Удлинение интервала PQ на ЭКГ указывает на нарушение атриовентрикулярной проводимости и требует отмены или коррекции дозы препарата. Необходимо контролировать сократительную функцию сердца с помощью дополнительных методов исследования (ЭхоКГ). У больных пожилого и старческого возраста в начале лечения дозу БАБ уменьшают в 2-4 раза от среднетерапевтической. Подобранную дозу можно назначать длительно в качестве поддерживающей терапии благодаря тому, что толерантности к БАБ не наступает.

Критерииэффективностии

безопасности

• Клинические:

- ЧСС в покое должна быть около 60 в минуту (не менее 50); при умеренной физической нагрузке (при приседании, велоэр-гометрии) ЧСС не должна возрастать выше 100-120 в минуту;

- снижение АД; - отсутствие нарастания признаков сердечной недостаточности.

• Лабораторные, функциональные:

-определение концентрации БАБ в крови не имеет практического значения из-за индивидуальной вариабильности ответа на препарат и скорости биотрансформации;

-ЭКГ: увеличение интервала PQ на ЭКГ более, чем на 25% считают опасным;

-исследование функции внешнего дыхания при склонности к бронхоспазму;

-контроль концентрации глюкозы в крови и липидного спектра (ЛПНП и ЛПОНП, а также ЛПВП).

Нежелательные

лекарственные

реакции

• Обусловленные в основном блокадой β1-адренорецепторов: - АВ-блокада.

• Обусловленные блокадой β1- и β2-адренорецепторов:

-прямое влияние на ЦНС (для жироростворимых препаратов) - бессонница, тревожные сны, галлюцинации, редко - депрессия;

-постуральная гипотензия;

-импотенция.

Меньшее значение имеют следующие фармакологические эффекты:

•Усиление моторики ЖКТ, что может проявляться болями в животе, рвотой, диареей, реже - запором.

•Расслабление мышцы, выталкивающей мочу. Это может доставлять дискомфорт больным с гиперплазией предстательной железы, полезно при лечении недержания мочи, особенно невроген-ного характера.

•Окуломукокутанный синдром. Возможно снижение секреции слезных желез (данный эффект может приводить к развитию конъюнктивита или кератоконъюнктивита, особенно у пациентов, носящих контактные линзы).

Показанияк

применению

Основные показания к применению β-адреноблокаторов.

•Стенокардия напряжения с эпизодами ишемии миокарда, сопровождаемыми или не сопровождаемыми болевыми ощущениями.

•Артериальная гипертензия.

•Профилактика развития желудочковых и предсердных аритмий.

•Первичная профилактика инсульта и ИБС у больных с артериальной гипертензией.

•Вторичная профилактика инфаркта миокарда после перенесён- ного ИМ.

•Профилактика внезапной смерти у больных с синдромом врожденного удлинения интервала Q-T.

•Улучшение насосной функции сердца при хронической сердечной недостаточности (метопролол и бисопролол).

•Системные заболевания с нарушением адренергической активности (тиреотоксикоз, эссенциальный тремор, алкогольная абстиненция).