Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

ЭКГ / Кардиология / Артериальная гипертония

.pdf
Скачиваний:
36
Добавлен:
16.06.2021
Размер:
3.43 Mб
Скачать

Какова струтура и локализация адренорецепторов в организме человека? Каковы последствия их физиологической стимуляции?

Адренорецепторы являются мембранными гликопротеинами; при этом различные подтипы сходны по своей структуре. Стимулирующие вещества (например, норадреналин или пирбутерол) связываются с рецептором и реализуют свой эффект через повышение активности внутриклеточных ферментов (аденилциклазы или фосфолипидаз) и различных ионных каналов. Взаимодействие между адренергическим рецептором и ферментными системами и ионными каналами осуществляется через гуанин-нуклеотид-трифосфат-G-белок. Эти белки могут участвовать как в стимуляции, так и в ингибировании рецепторов. Подавление активности (3-ре- цепторов осуществляется путем их фосфорилирования, катализируемого протеинкиназой А (ПКА). Разрушение связей с ферментными системами и ионными каналами также происходит с участием киназы β-рецепторов.

α1-, α2-,β1-, β2- и β3-адренорецепторы распределены по всему организму. В нижеприведенной таблице суммированы данные о локализации адренорецепторов в организме и последствия их стимуляции в физиологических условиях.

Локализация адренорецепторов в организме и физиологические эффекты при их стимуляции

 

Орган

 

 

Превалирующие

 

 

Физиологический эффект

 

 

 

 

адренорецепторы

 

 

стимуляции

 

 

 

 

 

 

 

 

Миокард

 

β1> β2

 

Повышение сократимости и ЧСС

 

β3

 

 

Кардиодепрессия

 

 

 

 

 

 

 

 

Гладкая мускулатура

 

β2

 

Бронходилатация

бронхов

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α1

 

 

Вазоконстрикция

 

 

Гладкая мускулатура

 

 

α2

 

Вазоконстрикция

 

 

 

β2

 

 

Вазодилатация

 

 

кровеносных сосудов

 

 

 

 

 

 

 

 

β3

 

Вазодилатация

 

 

 

 

 

 

 

 

 

β1

 

 

Вазодилатация (коронарные артерии)

 

Гладкая мускулатура

 

α1

 

Сокращение

 

β2

 

 

Расслабление

 

мочеполовых органов

 

 

 

 

 

β3

 

Расслабление

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гладкая мускулатура

 

 

β2

 

 

Расслабление

 

 

толстой кишки

 

 

β3

 

Расслабление

 

 

 

 

α2

 

 

Подавление липолиза

 

 

Жировая ткань

 

 

β2> β1

 

Стимуляция липолиза

 

 

 

 

β3

 

 

Стимуляция и термогенеза

 

Тромбоциты

 

α2

 

Агрегация

 

Печень

 

 

α1

 

 

Гликогенолиз

 

 

 

 

β2

 

Гликогенолиз и глюконеогенез

 

 

 

 

 

 

Поджелудочная

 

 

α2

 

 

Подавление секреции инсулина

 

 

железа

 

 

β2

 

Стимуляция секреции инсулина

 

 

 

 

α2

 

 

Подавление высвобождения норадре-

 

 

Симпатические

 

 

 

 

налина

 

 

 

 

 

 

 

 

 

синапсы

 

 

β2

 

Стимуляция высвобождения норадрена-

 

 

 

 

 

лина

 

 

 

 

 

 

 

 

Скелетная мускулатура: мед-

 

 

 

 

 

Уменьшение утомляемости при аэроб-

 

 

 

 

β2

 

 

ных нагрузках

 

 

ленно сокращающиеся волокна

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Увеличение тремора

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Липиды крови

 

β2

 

Снижение триглицеридов

 

 

Повышение ЛПВП

 

 

 

 

 

 

 

 

Почки

 

 

β1

 

 

Усиление секреции ренина

 

Глаза

 

β1

 

Повышение внутриглазного давления

51

Рекомендации по выбору классов антигипертензивных препаратов (дополнение к таблице 8 настоящего пособия)

 

Класс препаратов

 

 

Состояния в пользу выбора

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Изолированная систолическая АГ (пожилые).

 

 

Диуретики (тиазидные)

 

 

Сердечная недостаточность.

 

 

 

 

 

АГ у лиц негроидной расы.

 

Диуретики

 

Сердечная недостаточность.

(антиальдостероновые)

 

Лицам перенесшим инфаркт миокарда в анамнезе.

 

Петлевые диуретики

 

 

Хроническая болезнь почек IV-V стадий.

 

 

 

 

Сердечная недостаточность.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Стенокардия.

 

 

 

 

Сердечная недостаточность.

β-блокаторы

 

Тахиаритмии.

 

 

 

 

Глаукома.

 

 

 

 

Беременнность.

 

 

 

 

Изолированная систолическая АГ (пожилые).

 

 

 

 

 

Стенокардия.

 

 

Антагонисты кальция

 

 

Гипертрофия левого желудочка.

 

 

(дигидропиридиновые)

 

 

Атеросклероз сонных/коронарных артерий.

 

 

 

 

 

Беременность.

 

 

 

 

 

АГ у лиц негроидной расы.

 

Антагонисты кальция

 

Стенокардия.

 

Атеросклероз сонных артерий.

(верапамил, дилтиазем)

 

 

Суправентрикулярная тахикардия.

 

 

 

 

 

 

 

 

Сердечная недостаточность.

 

 

 

 

 

Левожелудочковая дисфункция.

 

 

 

 

 

Лицам перенесшим инфаркт миокарда в анамнезе.

 

 

 

 

 

Диабетическая нефропатия.

 

 

Ингибиторы АПФ

 

 

Недиабетическая нефропатия.

 

 

 

 

Гипертрофия левого желудочка.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Атеросклероз сонных артерий.

 

 

 

 

 

Протеинурия/микроальбуминурия.

 

 

 

 

 

Фибрилляция предсердий.

 

 

 

 

 

Метаболический синдром.

 

 

 

 

 

Сердечная недостаточность.

 

 

 

 

Лицам перенесшим инфаркт миокарда в анамнезе.

 

 

 

 

Диабетическая нефропатия.

Блокаторы рецепторов ангиотензина

 

Протеинурия/микроальбуминурия.

 

 

 

 

Фибрилляция предсердий.

 

 

 

 

Метаболический синдром.

 

 

 

 

Кашель при приеме ингибиторов АПФ.

52

Краткий перечень препаратов для лечения артериальной гипертонии.

 

Название

 

 

Начальная

 

 

 

Кратность

 

 

 

Максимальная

 

 

Частые нежелательные эффекты

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

препарата

 

 

доза,

 

 

 

приема

 

 

 

доза,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Особые указания

 

 

 

 

 

мг/сут

 

 

 

в сутки

 

 

 

мг/ сут

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Гипокалиемия, гипомагниемия, гиперурикемия, ги-

 

Гидрохлоротиазид

 

12,5

 

 

1

 

 

25

 

 

пергликемия, транзиторная гиперлипидемия, мета-

 

 

 

 

 

 

 

 

болический алкалоз, гипонатриемия. Неэффективен

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

при почечной недостаточности.

 

Индапамид

 

 

1,25-2,5

 

 

 

1

 

 

 

2,5

 

 

Те же, кроме гиперлипидемии.

 

 

Индапамид-ретард

 

1,5

 

 

1

 

 

1,5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Петлевые диуретики

 

 

Фуросемид (лазикс)

 

20

 

 

2

 

 

600

 

 

Гипокалиемия, гипомагнезиемия, гиперурикемия,

 

Торасемид

 

 

2,5

 

 

 

1

 

 

 

40

 

 

метаболический алкалоз, гипергликемия, гиперлипи-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

демия.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Калийсберегающие диуретики

 

Спиронолактон

 

 

25

 

 

 

1

 

 

 

400

 

 

Гиперкалиемия, тошнота, рвота, диарея.

 

 

(верошпирон)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Неселективные β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Утомляемость, бронхоспазм, гипергликемия, импо-

 

 

Пропранолол

 

 

40

 

 

 

2

 

 

 

1000

 

 

тенция, нарушение липидного обмена, отрицатель-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ное инотропное и хронотропное действие.

 

 

Неселективные β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью

 

Пиндолол

 

 

5

 

 

 

2

 

 

 

60

 

 

Как и пропранолол, но не влияет на липидный спектр,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

меньший хронотропный эффект.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Селективные β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В низкой дозе: утомляемость, депрессия, импотен-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ция, отрицательный инотропный и хронотропный эф-

 

 

Атенолол

 

 

50

 

 

 

1-2

 

 

 

100

 

 

фекты.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

В высокой дозе: все эффекты неселективных β-блока-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

торов.

 

 

Бетаксолол

 

5

 

1

 

 

20

 

 

См. атенолол.

 

Бисопролол

 

 

2,5-5,0

 

 

 

1

 

 

 

20

 

 

См. атенолол.

 

 

Метопролола сукцинат

 

50

 

1

 

 

400

 

 

См. атенолол.

 

Метопролола тартрат

 

 

50

 

 

 

1

 

 

 

400

 

 

См. атенолол.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Повышает уровень верапамила в крови.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Небиволол

 

2,5

 

1

 

 

10

 

 

См. атенолол.

 

Селективные β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью

 

 

Ацебутолол

 

200

 

 

1

 

 

800

 

 

Утомляемость, депрессия, импотенция.

 

 

 

 

 

 

 

 

В высокой дозе теряет селективность.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α-,β-адреноблокаторы

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

См. пропранолол.

 

Карведилол

 

6,25

 

 

2

 

 

50

 

 

Менее выраженные отрицательные метаболические

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

эффекты, ортостатическая гипотония.

 

 

 

 

 

 

 

Недигидропиридиновые антагонисты кальция

 

 

Верапамил

 

120

 

2

 

 

480

 

 

Отрицательный инотропный эффект, атриовентрику-

 

 

 

 

 

 

лярная блокада, запоры.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Те же, что и у верапамила, но менее выраженные.

 

 

Дилтиазем

 

 

180

 

 

 

2-3

 

 

 

540

 

 

Повышает концентрацию дигоксина.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Умеренные отеки.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Дигидропиридиновые антагонисты кальция

 

Амлодипин

 

 

5

 

 

 

1

 

 

 

10

 

 

Сердцебиение.

 

 

Нифедипин замедлен-

 

30

 

1

 

 

120

 

 

Покраснение лица.

 

 

ного высвобождения

 

 

 

 

 

Головная боль.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фелодипин

 

 

2,5

 

 

 

1

 

 

 

20

 

 

Отеки ладыжек.

 

 

Лацидипин

 

2

 

1

 

 

4

 

 

 

 

 

Лерканидипин

 

 

10

 

 

 

1

 

 

 

20

 

 

 

 

 

 

 

 

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

 

Беназеприл

 

 

2,5

 

 

 

1

 

 

 

20

 

 

Кашель, ангионевротический отек, гиперкалиемия,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

нарушение функций почек.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

53

 

Зофеноприл

7,5

 

1

 

 

30

 

 

Те же.

 

Лизиноприл

 

 

2,5

 

 

 

1

 

 

 

10

 

 

Те же.

 

 

Квинаприл

10

 

1

 

 

40

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Каптоприл

 

 

25

 

 

 

3

 

 

 

100

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

(капотен)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Миэксиприл

7,5

 

1

 

 

15

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Периндоприл

 

 

4

 

 

 

1

 

 

 

8

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

(престариум)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Периндоприл А

5

 

1

 

 

10

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рамиприл

 

 

2,5

 

 

 

1

 

 

 

10

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Спираприл

3

 

1

 

 

6

 

 

Те же.

 

Трандолаприл

 

 

1

 

 

 

1

 

 

 

4

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Фозиноприл

10

 

1

 

 

40

 

 

Те же.

 

Цилазаприл

 

 

2,5

 

 

 

1

 

 

 

5

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эналаприл

2,5

 

1-2

 

 

40

 

 

Те же. Коррекция стартовой дозы при СКФ < 30

 

 

 

 

 

 

мл/мин.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Блокаторы АТ1-рецепторов к ангиотензину II

 

 

Валсартан

80

 

1-2

 

 

320

 

 

Нарушение функций почек, гиперкалиемия, гипотен-

 

 

 

 

 

 

зия, ангионевротический отек.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ирбесартан

 

 

150

 

 

 

1

 

 

 

300

 

 

Те же.

 

 

Кандесартан

4

 

1

 

 

16

 

 

Те же. Корекция начальной дозы при нарушенных

 

 

 

 

 

 

функциях почек.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Лозартан

 

 

25

 

 

 

1-2

 

 

 

100

 

 

Те же.

 

 

Телмисартан

20-40

 

1

 

 

80

 

 

Те же. При нарушении функции печени суточная доза

 

 

 

 

 

 

– 40 мг.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Эпросартан

 

 

600

 

 

 

1

 

 

 

800

 

 

Те же.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Прямые ингибиторы ренина

 

Алискирен

 

 

150

 

 

 

1

 

 

 

300

 

 

Диарея, сыпь.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Препараты центрального действия

 

Клонидин

 

 

0,075

 

 

 

2-3

 

 

 

2,4

 

 

Сухость во рту, сонливость, задержка жидкости.

 

 

Моксонидин

2

 

1-2

 

6

 

 

Менее выраженные, чем у клонидина.

 

Рилменидин

 

 

1

 

 

 

1-2

 

 

 

4

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сонливость, атриовентрикулярная блокада, бради-

 

Метилдопа

500

 

2

 

3000

 

 

кардия, ортостатическая гипотензия, положительная

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

проба Кумбса.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

α-адреноблокаторы

 

 

Празозин

0,5

 

2-3

 

20

 

 

Эффект первой дозы, слабость, утомляемость, голов-

 

Доксазозин

 

 

1

 

 

 

1

 

 

 

16

 

 

ная боль, сонливость.

54

Литература

1.Внутренние болезни: учебник: в 2т./Под ред. В.С. Моисеева, А.И. Мартынова, Н.А. Мухина.-3-е изд., испр. И доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012.-Т.1.-960 с.: ил.

2.Учебное пособие по терапии часть 1.-М.: РадиоСофт, 2012.

3.Кардиология: национальное руководство/ под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова,- М.: ГЭОТАР-Медиа, 2011.-1232 с.: ил. - (Серия «Национальные руководства»).

4.Клиническая фармакология: Учеб. / под ред. В.Г. Кукеса.- 3-е изд. , перераб. и доп. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.-944 с.: ил.

5.Рациональная фармакотерапия cердечнососудистых заболеваний: Рук. для практикующих врачей/Е.И. Чазов, Ю.Н. Беленков, Е.О. Борисова, Е.Е. Гогин и др.; Под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. — М.: Литтерра, 2005. — 972 с. — (Рациональная фармакотерапия: Сер. рук. для практикующих врачей; Т. 6).

6.Кардиология. Гематология/под ред. Николаса А. Буна, Ники Р. Колледжа, Брайана Р. Уолкера, Джона А.А. Хантера; пер. с англ. Под ред. В.И. Маколкина, В.И. Ершова.-М.: ООО «Риэ Элсивер», 2009.-288 с. – (Серия «Внутренние болезни по Дэвидсону»/под ред. Н.А. Мухина).-Перевод изд. Davidson`s Principles and Practis of Medicine, 20th edition/ Nicholas A. Boon, Nicki R. Colledge, Brain R. Walker, John A.A. Hunter (eds).

7.Неотложные состояния: Учебное пособие. – 7-е издю, перераб. И доп., - М.: ООО «Медицинское информационное агенство», 2010.-960 с.: ил.

8.Вестник отделения анестезиологии и реаниматологии Горно-Алтайской республиканской больницы № 8.3 «Пособие дежуранта. Рекомендации для практикующих врачей по лечению неотложных состояний», 2007 г., под ред. Деревщиков С.А.- с. 98-101.

9.Дифференциальный диагноз внутренних болезней: Алгоритмический подход. Пер. с англ. С.: «Издательство БИНОМ». 2013.-282 с., ил.

10.Патологическая анатомия: учебник/А.И. Струков, В.В. Серов.-5-е изд., стер.-М.: Литтерра, 2012.-848 с.: ил.

11.Патофизиология: курс лекций: учеб. Пособие/ Порядин Г.В. и др.; под ред. Г.В. Порядина.-М.: ГЭОТАРМедиа, 2013.-592 с.: ил.

12.Бета-адреноблокаторы в современной кардиологии: 150 вопросов и ответов/Под редакцией Ж.Д. Коба- лавы-М., 2013.-

13.Оценка сердечно-лодыжечного сосудистого индекса при кардиоваскулярных заболеваниях / Методические рекомендации – Кемерово, 2014.

14.Тестовые задания для самоконтроля знаний по специальности «Кардиология». Под редакцией профессора Н.А. Мазура – М.: ИД «МЕДПРАКТИКА-М», 2014. 300 с.

Интернет-ресурсы

1.Рекомендации ESH/ESC 2013г. по лечению артериальной гипертонии

(http://www.gipertonik.ru/files/any/recommendations_ag_2013.doc)

2.Рекомендации 2007г. по лечению артериальной гипертонии

(http://rpcardio.ru/pdf_articles/2008/1/RFK_recommendation-2008-1-2.pdf)

3.Российский кардиологический журнал 2014, 1 (105): 7-94 «Рекомендации по лечению артериальной гипертонии. ESH/ESC 2013г. » (http://www.scardio.ru/content/Guidelines/ESChypertension2013.pdf )

4.Артериальная гипертензия у больных с высоким сердечно-сосудистым риском: приоритеты в выборе фармакотерапии (http://www.lvrach.ru/2007/03/4534866/)

5.Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации (http://webmed.irkutsk.ru/doc/pdf/fedhypert.pdf)

6.ВОЗ: вопросы и ответы о гипертонии (http://www.who.int/features/qa/82/ru/)

7.ВОЗ: глобальное резюме по гипертонии 2013 г.

(http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/79059/5/WHO_DCO_WHD_2013.2_rus.pdf?ua=1)

8.Национальные рекомендации. Хроническая болезнь почек: основные принципы скрининга, диагностики, профилактики и подходы к лечению (http://www.nephro.ru/content/files/standards/ckdru.pdf)

55

ДЛЯ ЗАМЕТОК

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

_______________________________________________________________________

56