Биоинженерия / Тестирование_бионаноматериалов / med_mat

16

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1. Материалы медицинского назначения.

Круг материалов, используемых в медицине, весьма широк и включает материалы природного и искусственного происхождения, среди которых, - металлы, керамики, гидроксиапатиты, синтетические и естественные полимеры, различные композиты и др. Материалы, предназначенные для контакта со средой живого организма и используемые для изготовления медицинских изделий и устройств, получили названия «биоматериалы» (Полимеры медицинского назначения, 1981; Homsy and Armeniodes, 1972; Williams, 1987; Alper et al., 1991; Lee et al., 1998). Несмотря на значительные успехи, достигнутые в биоматериаловедение к настоящему моменту, такие материалы все еще остро дефицитны, и пока не удалось создать субстранции, полностью совместимые с живым организмом (Биосовместимость, 1999; Ratner, 1993; Amass et al., 1998; Hutmacher, 2001).

Cтремительное развитие полимерной науки и техники, наблюдаемые в последние годы, приводит к все более широкому внедрению в медицине высокомолекулярных полимерных соединений синтетического, а также природного происхождения. Разнообразие полимеров, варьирование в широких пределах их стереоконфигурации и молекулярной массы, возможность получения композитов в разнообразных сочетания с различными веществами, - все это является основой для получения широчайшего спектра новых материалов с новыми ценными свойствами

(Полимеры медицинского назначения, 1981; Платэ, Васильев, 1986; Адамян, 1994; Биосвместимость, 1999; Gregor, 1975; Kronenthal et al., 1975; Williams, 1987; Alper, 1991; Amass et al., 1998).

На раннем этапе создания полимеров медицинского назначения полимеры использовали в качестве заменителя традиционных материалов, то есть роль новых полимеров сводилась к улучшению характеристик используемых изделий (например, емкости из стекла были заменены эластичными и небьющимися сосудами из полиолефинов, широкое развитие получил класс нетканых материалов). Далее полимеры стали весьма успешно использовать в различных областях медицины, и в настоящее время из полимерных материалов получают различные предметы медицинского назначения. Это портативное оборудование лечебно-процедурного использования, клиническое оборудование и инструменты, предметы санитарии и гигиены, медикаменты и стоматологические материалы, оборудование медицинской аналитики, искусственные органы (почки, кровеносные сосуды, клапаны, водители ритма, аппараты «сердце-легкие» и др. Следует отметить, что проблема материала является основополагающей в трансплантологии, и дальнейший прогресс в этой области невозможен без развития медицинского материаловедения.

Перечень материалов, получение которых актуально для развития и совершенствования восстановительной хирургии и трансплантологии, включает разнообразные материалы и композиты с различными функциональными характеристиками и базовыми свойствами. В настоящее время предпринимаются усилия для классификации и создания базы данных по биоматериалам. При этом выделяют материалы для сердечно-сосудистой и тканевой хирургии, урологии, ортопедии и стоматологии, покрытия раневых поверхностей и создания систем доставки лекарственных веществ (Полимеры медицинского назначения, 1981; Искусственные органы, 1990; Biomedical Polymers, 1994; Биосовместимость, 1999; Angelova and Hunkeler, 1999; Tesk, 2001). Среди них материалы:

- биологически совместимые с живым организмом (это материалы, которые при вживлении в организм, пребывая в нем длительное время, не вызывают негативных реакций. В н. вр. успешно применяются силикон, тефлон, поликарбонаты, полигликолиды и полилактиды, полиэтилен, титан и др.);

- обладающие антитромбогенными свойствами (материалы, пригодные для длительного контракта с кровью и используемые для изготовления сосудистых протезов, клапанов сердца, искусственного перикарда и легочных диафрагм);

- адсорбенты (материалы, используемые в конструкциях аппаратов искусственных органов, - почки, легкого, сердца; применяемые в н. вр., -активированный уголь, цирконий, ионообменные смолы и др.);

- вещества, переносящие кислород (это класс веществ типа фторированных углеводородов, применяемых для растворения кислорода в высоких концентрациях, а также системы на основе капсульных покрытий эритроцитов крови животных и человека или химическое связывание высокомолекулярных веществ с гемом эритроцитов);

- диализно-диффузионные пленочные материалы (необходимы для получения диализных пленок, селективно выводящих из организма мочевину, креатинин и другие продукты обмена);

- волокнистые материалы (микропористые материалы с высокой эффективностью обмена веществ, применяемые в конструкциях искусственных органов, например, винилацетатные волокна (искусственная почка), силиконовые капилляры искусственных легких;

- материалы для микроинкапсулирования (необходимы для изготовления микрокапсул с диаметром порядка микрон для систем доставки лекарственных препаратов, переносчиков кислорода;

- упруго-эластичные материалы, стойкие к истиранию (материалы, предназначенные для создания искусственных костей и суставов, клапанов сердца. Эти материалы должны обладать комплексом механо-физических свойств, обеспечивающих их сохранность при длительном функционировании в условиях механических нагрузок);

- биоклеи для соединения живых тканей (необходимы для соединения фрагментов кишечника, кровеносных сосудов, желчных протоков и пр.; такие субстанции должны быть мгновенного действия, устойчивыми в условиях жидкой агрессивной среды организма, не продуцировать тепла и веществ токсической природы);

- композиционные материалы, в том числе для многоразового использования (такие материалы могут быть созданы варьированием сочетаний полимеров единого гомологического ряда, а также синтетических материалов с металлами, биополимеров с синтетическими полимерами или металлами). Это позволяет получать материалы с принципиально новыми функциональными свойствами.

Внедрение искусственных материалов в медицине выдвинуло в число первоочередных и важнейших проблему биологической совместимости, т.к. материалы, применяемые в медицине, помимо требуемых функциональных характеристик, физико-химических и технологических свойств, должны быть полностью биосовместимыми с тканями и организмом в целом. Следует отметить, что понятие «биосовместимость» не имеет четкого толкования до настоящего времени (Севастьянов, 1999). Биосовместимыми называют материалы, способные сосуществовать совместно с живым организмов, не нанося ему вреда (Танзава, 1981). По определению Н.А.Платэ и В.А. Васильева биосовместимыми являются «Полимеры, способные к метаболизму…» (Платэ, Васильев,1986). На конференции по биосовместимости, состоявшейся в 1994 г в Великобритании, было предложено под биосовместимостью «…понимать способность материала, изделия или устройства выполнять свои функции и не вызывать отрицательных реакций в организме «хозяина» (Consensus conference…, 1994). В расширенном толковании биосовместимости следует подразумевать не только взаимное «сосуществование» двух субстанций (искусственной и естественной), но и то, что искусственный материал должен выполнять функции живой материи. При этом совершенно очевидно, что биосовместимость того или иного материала или имплантируемого элемента определяется не только его химической и надмолекулярной структурой, но и формой, топографией поверхности, спецификой взаимодействия с окружающими тканями (Полимеры медицинского назначения, 1981; Пхакадзе, 1990; Biomedical Polymers, 1994; Биосовместимость, 1999; Amass et al., 1999).

С развитием сердечно-сосудистой хирургии и трансплантологии актуальным является поиск материалов, пригодных для использования в условиях длительного контакта с кровью, то есть обладающих, помимо общей биосовместимости, также и гемосовместимостью. При этом гемосовместимость является наиболее важным аспектом биологической совместимости биоматериалов.

Научные исследования, ориентированные на решение вопроса биосовместимости были развернут сравнительно недавно, в начале 60-х годов в ходе разработок по созданию искусственного сердца. Широкий фронт работ в области новых биоматериалов был инициирован в США (National Institute of Health) и в России (Институт трансплантологии и искусственных органов МЗ СССР, Институт сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н.Бакулева АМН СССР, Институт гематологии АМН СССР).

В 70-80-е годы основное внимание было сосредоточено на создание биосовместимых материалов с заданными физико-химическими и медико-техническими свойствами (Платэ, Васильев,1986; Полимеры медицинского назначения, 1981; Искусственные органы, 1990; Ratner, 1993). Результатом этих исследований было появление широкого спектра новых биоматериалов и медицинских изделий (таблица 1.1).

Однако, не смотря на значительное продвижение в этом направлении, пока не удалось выявить механизмы и ключевые факторы, определяющие оптимальные биосовместимые и функциональные свойства имплантируемых материалов и изделий.

Таблица 1.1

Биоматериалы для сердечно-сосудистой хирургии

(Севастьянов и Немец, 1999)

Материал	Применение	Материал	Применение
Синтетические бистабильные		Материалы из биополимеров
Акрилаты	Экстракорпоральные устройства	Сшитый альбумин	Покрытия для сосу-дистых протезов
Эпоксисоеди-нения	Искусственные кла-паны сердца (ИКС), элементы искусствен-ного сердца (ИС)	Ацетат целлюлозы	Мембраны для гемо-диализа
Фторуглероды	Протезы кровеносных сосудов	Хитозаны	Покрытия, матрица лекаственных веществ
Гидрогели	Покрытия катетеров	Фофсфолипиды	Липосомы, покрытия
Полиацеталь	Элементы ИС	Шелк	Шовные нити
Полиамиды	Шовные нити	Покрытия, содержащие БАВ
Поликарбонаты	Экстракорпоральные устройства	Антикоагулянты (гепарин и др.)	Модификация повер-хности с целью увеличения гемосовместимости
Полиэфиры	Протезы кровеносных сосудов	Тромболитики
Полиэфиркетоны	ИКС и элементы ИС	Клеи
Полиимиды	ИКС и элементы ИС	Цианакрилаты	Склеивание сосудов
Полиолефины	Шовные нити	Фибриновый	Покрытие кровеносных сосудов
Полисульфоны	ИКС и элементы ИС	Металлы и сплавы
Полиуретаны	Катетеры, элементы ИС	Сплавы хромиро- ванного Co	Проводники, мандрены, электроды
Поливинил-хлорид	Магистрали, емкости для хранения крови	Сплавы с памятью формы (тантала, титана и никеля	Электрокардиа стимуляторы, седла ИКС, стенты
Силиконы	Магистрали, ИКС	Керамика, кремнеземы
Биодеградируемые		Монокристаллы окиси алюминия	Модификация ИКС, интракулярные линзы
Полиамино-кислоты	Матрица лекарствен-ных веществ	Биоткани
Полиангидриды	Матрица лекарствен-ных веществ	Бычьи артерии и вены	Заменитель перикар-да, ИКС
Поликапролак-тамы	Матрица лекарствен-ных веществ	Материалы на основе углерода
Сополимеры лак-тидов и глико-лидов	Шовные нити, матри-ца лекарственных веществ	Пиролитический углерод	ИКС, покрытия
Полигидроксиал-каноаты	Матрица лекарствен-ных веществ	Композитные материалы
Полиортоэфиры	Матрица лекарствен-ных веществ	Эпоксисоединения полиимин	Элементы ИКС

В течение последних 15 лет сформировалась новое направление в области медицинского материаловедения, задача которого состоит в изучении взаимодействия полимеров с тканями живого организма и создании на этой основе специальных материалов, пригодных для удовлетворения широкого круга задач современной хирургии и трансплантологии. Одной из ключевых задач этого направления является разработка и освоение новых полимерных материалов высокой функциональности и специфичности, включая конструирование материальных системы, способных воспроизводить биологические функции живого организма (Полимеры медицинского назначения, 1981; Пхакадзе, 1990; Biomedical Polymers, 1994; Bioartificial organs, 1997; 1999; Amass et al., 1998; More and Sauders, 1998; Биосовместимость, 1999).

Данное направление породило новые подход в биоматериаловедение, -разработку нового класса биосовместимых материалов, способных имитировать определенные свойства биологических структур. Такие материалы получили название «саморегулируемых» (seft-monitoring), «умных» (smart), или «интеллектуальных» (intelligent) материалов (Севастьянов, 1997; Севастьянов с совт., 1987; Hoffman, 1992; 1995; Hench, 1998; Angelova and Hunkeler, 1999; Galaev and Mattiasson, 1999). Эти материалы способны изменять свои свойства в ответ на изменение параметров внешней среды (температуры, рН, осмотического давления).

Область применения саморегулиремых материалов широка и включает изделия с «памятью формы» для сердечно-сосудистой хирургии и ортопедии; биодеградируемые шовные нити, хирургические элементы, лекарственные средства; имплантируемые устройства для лекарственной и генной терапии с контролируемым и регулируемым выходом биологически активных веществ; биотехнологические системы распознавания, сепарации и очистки различных соединений на молекулярном и клеточном уровне.

Создание саморегулируемых биоматериалов базируется на химических и биотехнологических методах и включает различные подходы (Севастьянов, 1997; Hoffman, 1995; Amass et al., 1998; Hench, 1998; Angelova and Hunkeler, 1999; Galaev and Mattiasson, 1999; Hutmacher, 2001), среди которых наиболее перспективными признаны следующие:

- синтез материалов, способных изменять свои свойства в ответ на изменения внешней среды, а также содержащих биологически активные соединения;

- разработка гибридных материалов методами клеточной и генной инженерии (тканевая инженерия);

- разработка материалов со специальными свойствами поверхности для непосредственного контакта с кровью и тканями организма человека;

- разработка материалов на основе обработанных и модифицированных биотканей человека и животных;

- разработка биодеградируемых материалов и композитов с контролируемым и регулируемым временем биодеградации, в т.ч. биополимеров, продуцируемых микроорганизмами.

Освоения новых материалов, обладающих помимо биосовместимости и функциональности, также и разрушаемостью in vivo, представляет собой специализированную проблему, существенно более сложную по сравнению с трудностями, возникающими в ходе конструирования материалов и систем долговременного и постоянного функционирования in vivo. Эндопротезы временного действия, восполнив дефект органа или поврежденной ткани в живом организме и оказав при этом лечебный эффект, должны в строго заданные сроки подвергнуться биодеструкции с одновременным замещением тканевым регенерантом (Липатова, Пхакадзе, 1983; Морфологические и биохимические аспекты биодеструкции…, 1986; Пхакадзе, 1990; Partnoy, 1998; Amass et al., 1998; Биосовместимость, 1999).

Основными факторами, сдерживающими в настоящее время широкое применение биодеструктвиных полимерных материалов в медицине, являются в принципе небогатый ассортимент данных материалов, а также пока нерешенная проблема регулируемости и контролируемости процессов их деструкции в живом организме. Продуктами биодеструкции таких материлов могут быть естественные для живого организма вещества, включаемые в метаболизм клеток, например, моносахара, молочная, гликолевые и β-оксимасляная кислоты, либо вещества, не метаболизируемые клетками и тканями. В последнем случае такие продукты не должны быть токсичными, а их концентрация при попадании в кровеносное русло не должна превышать установленный предельно допустимый уровень (Розанова, 1999). В связи с этим применительно к биодеструктивным биоматериалам предложено различать два вида биосовместимости: «пассивную», сопровождающейся выделением продуктов деструкции из организма без нанесения ему вреда, и «активную», при которой продукты деструкции вовлекаются в метаболические циклы клеток (Кацарава с соавт., 1985).

Области практического использования биодеструктивных материалов и изделий весьма широки, включая склеивание тканевых дефектов, герметизацию паренхимотозных органов с помощью полимерных пленок, покрытие ран и ожогов, изготовление хирургических шовных нитей и элементов для урологии, ортопедии, стоматологии, сосудистой и тканевой инженерии, а также пролонгацию лекарственных средств.

Среди применяемых и активно разрабатываемых в настоящее время новых полимерных материалов медицинского назначения – алифатические полиэфиры, полиамиды, сегментированные полиэфируретаны (СПУ), полимеры молочной и гликолевой кислот (полилактиды (ПЛ) и полигликолактиды (ПГ), силикон, полиэтилентерефталат (ПЭТФ), поли-β-гидроксибутират (ПГБ или ПОБ) и другие полимеры оксипроизводных жирных кислот, так назывемые полиоксиалканоаты (ПОА) (Биосовместимость, 1999; Amass et al., 1998; More and Sauders, 1998).

Силиконы, используемые для получения ИКС и сосудистых имплантантов, подвержены окислительной и гидролитической деструкции, поэтому их эксплуатация сопровождается диффузией продуктов распада имплантанта, а также образованием на поверхности силанольных групп (West, 1997).

Полиамиды (найлоны), используемые для получения шовных волокон и тканей, весьма нестабильны в водных и, особенно, в биологических средах и гидролизуются по месту амидных связей. Полиамиды гидрлизуются также под действием ряда ферментов (папаина, трипсина, лизосомальных ферментов), поэтому на их основе в принципе возможно создание материалов и систем с заданными сроками биодеструкции (Chiu et al., 1997).

Cегментированные полиэфируретаны (СПУ), свойства которых могут варьировать в широких пределах, используют для получения различных медицинских изделий и систем, в том числе предназначенных для длительного контакта с кровью. Установлено, что деградации СПУ происходит в результате различных процессов, в т.ч. окислительной и клеточной деструкции, гидролитического и ферментативного гидролиза. Регуляция сроков деградации СПУ осуществляется за счет варьирования соотношения мягких и жестких сегментов, подбором сшивающих агентов, введением антиоксидантных добавок (Пхакадзе, 1990).

Полиэтилентерефталат (ПЭТФ)- ароматический полиэфир, используют для изготовления протезов кровеносных сосудов долговременного пользования. Стойкий к гидролизу в воде, ПЭТФ распадается в основных средах с поверхности, а в кислых – по всему объему. Однако в инфицированных условиях под воздействием лизосомальных ферментов, сопровождающих воспаление, изделия из ПЭТФ очень быстро (с течение 2-3 мес) могут полностью потерять прочность и разрушиться (Даурова с соавт, 1976).

Полилактиды и полигликолиды, а также композиты на их основе применяются для изготовления полижильных шовных нитей с исходно высокими прочностными характеристиками и активно изучаются в качестве матрицы для микроинкапсулирования (Amass et al., 1998). Однако в связи с тем, что эти материала подвержены гидролитической деструкции, потеря прочности ПЛ – и ПГ-шовных волокон в агрессивной среде живого организма наблюдается в течение первых двух недель после имплантации. В связи с тем, что данные полимеры не термопластичны, возникают проблемы при их переработке, а для стерилизации приходится использовать химические агенты или γ-обучение (Адамян, 1994).

С конца 80-х годов непрерывно растет интерес к биодеградируемым полиэфирам микробного происхождения, - так называемым полиоксиалканоатам (ПОА). Это новый класс природных полиэфиров (полимеров оксипроизводных жирных кислот), которые синтезируют прокариотические микроорганизмы в специфических условиях роста. С последними связывают большие надежды, так как, помимо термопластичности, аналогично полипропилену и полиэтилену, полиоксиалканоаты обладают антиоксидантными и оптическими свойствами, пьезоэлектрическим эффектом и, самое главное, они разрушаются в окружающей среде и характеризуются биосовместимостью. Это делает их перспективными для применения в медицине (хирургические и одноразовые материалы и изделия) и фармакологии (пролонгация действия лекарственных веществ (Byron, 1991; Dawes, 1990; Braunegg et al., 1998; Madison, Huisman, 1999; Sudesh et al., 2000).