6. Антибиотикорезистентность микроорганизмов

Антибиотикорезистентность – это устойчивость микробов к антимикробным препаратам. Микробы считаются резистентными в том случае, когда они не обезвреживаются такими концентрациями антибиотиков, которые создаются в организме при введении принятых доз. Таким образом, бактерии являются резистентными к препарату, если он в терапевтической концентрации не подавляет размножения этого микроорганизма. В этом случае минимальная подавляющая концентрация in vitro выше, чем в тканях или в сыворотке крови. Целый ряд микробов под влиянием антибиотиков, особенно при неправильном их применении, утрачивает чувствительность к ним и образует антибиотикорезистентные формы. В настоящее время число лекарственно-устойчивых форм бактерий повсеместно возрастает. Так, частота обнаружения пенициллиноустойчивых стафилококков доходит до 90-98%, стрептомициноустойчивых – до 60-70% и выше, резистентность шигелл к ампициллину достигает 90% и более. Устойчивость к антибиотикам чаще возникает у бактерий, реже – у спирохет, риккетсий, хламидий, микоплазм, дрожжеподобных грибов. Устойчивость к антибиотикам возникает в результате изменения различных структур бактериальной клетки (цитоплазматической мембраны, клеточной стенки и др.).

Основные механизмы резистентности микробов к антибиотикам:

• способность к синтезу ферментов, инактивирующих антибактериальный препарат;

• модификация бактериальных структур, с которыми взаимодействует антибиотик.

Различают следующие виды резистентности микроорганизмов:

1. Естественная резистентность (первичная резистентность, природная устойчивость) - генетически обусловленная резистентность данного вида бактерий в отношении какого-либо химиотерапевтического препарата (отсутствие мишени для воздействия антибиотика). Например, микоплазмы не имеют пептидогликана в составе клеточной стенки, поэтому не чувствительны к бета-лактамным антибиотикам.

2. Приобретенная резистентность:

• первично приобретенная резистентность - резистентность бактериального штамма к химиотерапевтическому препарату без предварительного контакта с антибиотиком;

• вторично приобретенная резистентность – резистентность микроба,

развивающаяся после контакта с химиотерапевтическим препаратом.

Генетические основы приобретенной резистентности:

1. Мутации в бактериальной хромосоме с последующей селекцией мутантов. Такой путь приобретения устойчивости наблюдается в присутствии антибиотиков, так как в этом случае мутанты приобретают селективные преимущества.

2. Перенос хромосомных генов антибиотикорезистентности от устойчивых клеток к чувствительным.

3. Перенос R-плазмид (плазмид резистентности). При этом плазмиды могут кодировать устойчивость сразу к нескольким антибиотикам (множественная устойчивость).

4. Перенос транспозонов (мигрирующих генетических последовательностей), несущих гены резистентности к антибиотикам (r-гены). Транспозоны способны мигрировать с хромосомы на плазмиду и обратно, что увеличивает вероятность возникновения антибиотикорезистентных бактерий.

Резистентность, обусловленная мутациями, связана с изменением в структуре гена, кодирующего чувствительность к антибиотику. При этом возникают как спонтанные, так и индуцированные мутации. Спонтанные мутации, наблюдаемые с частотой от 10^-7 до 10^-12, играют очень незначительную роль в формировании резистентности. На фоне применения антибактериального средства часто возникают индуцированные мутации. В этом случае имеет место естественная селекция антибиотикоустойчивых штаммов. Подобным путем у штаммов Staphylococcus aureus выработалась устойчивость к метициллину.

Мутации могут быть единичными, при которых возникают бактерии, устойчивые к одному какому-нибудь антибиотику, а также множественными, при которых возникает потомство, обладающее устойчивостью к нескольким антибиотикам.

Наиболее часто резистентность к антибиотикам обусловлена переносом плазмид. Плазмиды резистентности (R-плазмиды) - внехромосомные молекулы ДНК. Они способны к автономной репродукции и кодируют антибиотикоустойчивость у различных бактерий. Плазмиды могут включать один и более генов, кодирующих синтез ферментов, обусловливающих инактивацию или модификацию лекарственных препаратов (например, β-лактамазы, инактивирующие пенициллины и цефалоспорины, или ацетилтрансферазы, нарушающие структуру хлорамфеникола), а также опосредующих быструю элиминацию препаратов (например, тетрациклинов) из клетки. Гены множественной устойчивости могут кодировать транспозоны, которые у одних бактерий интегрируются в плазмиды, а у других микробов встраиваются в бактериальную хромосому. R-плазмиды способны к широкому распространению в популяциях бактерий в результате генетического переноса (конъюгации, трансдукции, трансформации).

Механизмы формирования резистентности микроорганизмов к антибиотикам (рисунок 13.24):

1. Превращение активной формы антибиотика в неактивную форму путем ферментативной инактивации (разрушения). Например, многие бактерии продуцируют фермент -лактамазу, разрушающую -лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины).