Альтернативный путь

В отличие от классического пути, альтернативный путь системы комплемента не требует участия антител. В норме C3 постоянно расщепляется в плазме крови с низкой интенсивностью, и образующийся C3b может ковалентно связываться с белками на поверхности микробных клеток посредством домена, содержащего тиоэфирную связь, подобно C4b. Если C3b не связался с клеткой, то он подвергается быстрому гидролизу при участии той же тиоэфирной связи и инактивируется. C3b также имеет сайт связывания с белком плазмы крови фактором B. Фактор B связывается C3b, ковалентно сшитым с поверхностью микробной клетки, и расщепляется сериновой протеазой фактором D. Образовавшийся фрагмент Ba высвобождается, а более крупный фрагмент Bb остаётся связанным с C3b. Комплекс C3bBb является альтернативной C3-конвертазой и расщепляет дополнительные молекулы C3, обеспечивая амплификацию сигнала. C3b, полученный в ходе классического или лектинового путей, также может связываться с Bb с образованием комплекса, который расщепляет больше молекул C3. Если комплекс C3bBb формируется на поверхности клетки млекопитающего, то он быстро разрушается под действием регуляторных белков на поверхности клетки. Кроме того, на микробной клетке с комплексом C3bBb связывается белок комплемента пропердин, который стабилизирует комплекс; на клетках млекопитающих такого не происходит. Пропердин является единственным известным положительным регулятором комплемента. C3b и Bb могут формировать комплекс из двух молекул C3b и одной молекулы Bb, который функционирует как C5-конвертаза, которая расщепляет C5 и запускает поздние стадии каскада комплемента.

Лектиновый путь

Лектиновый путь активации комплемента не требует участия антител и запускается при связывании микробных полисахаридов лектинами, циркулирующими в плазме крови, такими как маннан-связывающий лектин (англ. mannan-binding lectin, MBL), или фиколинами[en]. MBL, L-фиколин и H-фиколин циркулируют в кровотоке, а M-фиколин выделяют активированные макрофаги в тканях. MBL связывается с остатками маннозы в составе полисахаридов, а фиколины связывают N-ацетилглюкозамин-содержащие гликаны. MBL и фиколины взаимодействуют с сериновыми протеазами группы MASP (от англ. MBL-associated serine proteases), которые структурно гомологичны C1r и C1s и выполняют аналогичные функции, а именно, расщепление C2 и C4 в ходе активации комплемента. Последующие стадии лектинового пути идентичны таковым в составе классического пути.

72. Антителонезависимая клеточноопосредованная цитотоксичность

73. Реликтовые свойства антител.

Белки иммуноглобулины, очевидно, произошли от каких-то белков, которые раньше иммуноглобулинами не были. Конечно, распознавание антигенов — настолько сильное свойство иммуноглобулинов, что «разглядеть» под ним остатки предыдущих свойств было непросто. Но тем не менее «разглядели», когда заметили, что в некоторых случаях (редко, но бывает) антитела сами расщепляют свой антиген, функционируя как протеазы. Видимо, на основе именно этих ферментов и развились в эволюции иммуноглобулины как антитела. Одно время была попытка ввести новый термин «abzyme» (antibodyenzyme), но он не прижился в связи с редкостью употребления.  Постепенно у молекул иммуноглобулинов обнаружили еще несколько свойств, «параллельных» свойствам связывать антиген с одной стороны и комплемент или FcR — с другой. Эти «параллельные» свойства следующие:  • пептидазная активность;  • способность связывать нуклеотиды и способность расщеплять полинуклеотиды;  • способность связывать металлы;  • способность связывать суперантигены.  В настоящее время в некоторых публикациях можно встретить термин «суперантитело» (superantibody activity). Это надо понимать так, что у какого-то конкретного антитела обнаружили ту или иную дополнительную активность, кроме способности связать свой антиген определяющими комплементарность областями (CDR) вариабельных участков молекулы.  Молекулярный анализ конкретных антител с пептидазной активностью показывает, что каталитические функции связаны с не подверженными перестройке ДНК участками V-области L-цепи (germline components). В каких-то случаях фер242 ментативная активность антител имеет патогенное значение.  Например, у пациента с недостаточностью функций щитовидной железы обнаружили повышенное расщепление тироглобулина именно аутоантителами к нему. Белки Бенс-Джонса (H.Bence Jones) — это L-цепи иммуноглобулинов — у больных множественной миеломой, кроме прочих патологических эффектов, проявляют еще и пептидазную активность.  Способность связывать нуклеотиды выявлена у доменов VL и VH : пуриновое кольцо связывается с остатками триптофана и тирозина. При этом связи с нуклеотидами могут не мешать связыванию с антигеном в антигенсвязывающем центре. Некоторые антитела, связывающие нуклеиновые кислоты, обладают способностью расщеплятьполинуклеотиды (ДНКазная активность).  Некоторые антитела эффективно связывают металлы, например ртуть и свинец. По-видимому, это свойство — тоже древнее наследие происхождения от ферментов, для которых ионы металлов — необходимые коферменты. В каких-то случаях это свойство антител может иметь отношение к патогенезу заболеваний: антитела, связывая жизненно необходимые ионы металлов-микроэлементов, вызывают дефицит этих металлов во внутренней среде. Подобные подозрения возникли в отношении синдрома склеродермии и антител, связывающих свинец.  Под связыванием антител с суперантигенами следует понимать связывание не по активному центру антител, а другим местом, но с вовлечением именно V-области. Пока что свойства суперантигена для иммуноглобулинов описаны для 3 веществ: протеина А стафилококка (SpA), gpl20 ВИЧ-1 и кишечного сиалопротеина. Один такой суперантиген может связать более 80 % всех иммуноглобулинов крови, причем при этом иммуноглобулин теряет способность связывать свой специфический антиген. Вот и еще один компонент патогенеза иммунодефицита при ВИЧ-инфекции: иммуноглобулинов в  крови много, но для своих антигенов они недоступны.