67. Воспалительный т-клеточный иммунный ответ.

Воспалительный КИО Th1-опосредованный воспалительный клеточный иммунный ответ осуществляет защиту от внутриклеточных патогенов, локализованных в гранулах фагоцитов (микобактерии, простейшие, грибы). Ключевыми клетками являются Th1-лимфоциты и макрофаги, которые выступают в роли эффекторных клеток.

Этапы воспалительного КИО:

1. Презентация ДК антигена CD4+ Т-лимфоцитам, приводящая к их активации;

2. Развитие Th1в региональных лимфатических узлах;

3. Взаимодействие Th1 с макрофагами, которые презентируют антиген Th1-лимфоцитам с их взаимной активацией и синтезом цитокинов;

4. Активация цитолиза в фагосомах макрофага.

В очаге инфицирования ДК поглощают антиген и транспортируют его в региональный лимфоузел в Т-зависимые зоны, где ДК взаимодействует с Th0- лимфоцитами. В результате Th0 под действием активационных сигналов от TCR и IL12, IFNγ дифференцируются в Th1. Далее Th1 взаимодействуют с макрофагами, которые несут на своей поверхности молекулы MHCII в комплексе с антигенными пептидами. Th1-клетки активируются и синтезируют цитокины: IFNγ и TNFα, которые активируют макрофаг. В результате активации макрофага экспрессируются многочисленные гены, отвечающие за активацию ферментов окислительного метаболизма. Активированные макрофаги выделяют факторы бактерицидности – оксид азота (NO), активные формы кислорода, цитокины: TNFα, IL6, IL1, IFNα. Эти вещества способствуют уничтожению внутриклеточных патогенов, но они же вызывают и деструкцию окружающих тканей.

68. Th2-опосредованный, гуморальный иммунный ответ.

Адаптивный иммунный ответ – это специфическая реакция лимфоцитов на антиген, направленная на его элиминацию.

Фазы иммунного ответа:

1. Индуктивная: реализуется в течение 5–7 суток после внедрения антигена, заключается в формировании эффекторных лимфоцитарных клеток и клеток памяти. В индуктивную фазу входят следующие процессы:  переработка и презентация антигена АПК;  распознавание антигена при взаимодействии АПК и Т-лимфоцитами;  активация и пролиферация специфического клона лимфоцитов;  дифференцировка лимфоцитов, направленная на формирование эффекторных клеток и клеток памяти.

2. Эффекторная: длится в среднем около 2-х недель, заключается в реализации механизмов, направленных на непосредственное удаление чужеродного агента и формирование иммунологической памяти.

Известны два типа иммунного ответа (ИО): клеточный и гуморальный. В свою очередь клеточный тип иммунного ответа (КИО) подразделяется на вариант с участием эффекторных клеток Т-цитотоксических и Th1- опосредованный воспалительный вариант. Реализация того или иного типа ИО зависит от следующих факторов: 21  природы антигена;  локализации антигена по отношению к клетке;  способа поступления антигена в организм, его концентрации;  направления дифференцировки Th1-лимфоцитов. На вирусные, опухолевые, трансплантационные антигены, внутриклеточные патогены преимущественно формируется КИО, на антигены бактерий и гельминтов – гуморальный иммунный ответ (ГИО).

Таким образом, гуморальный иммунный ответ направлен на защиту от внеклеточных патогенов и их токсинов. Ключевым событием данного типа иммунного ответа является образование антител, специфически взаимодействующих с антигеном. В результате эти антитела обеспечивают защиту от внеклеточных патогенов либо путем их прямой блокады, либо привлечением дополнительных факторов цитотоксичности.

В ГИО можно выделить следующие этапы:

 распознавание антигена В-лимфоцитами и презентация его предварительно сформировавшимися Th2-клеткам;

 активация и пролиферация В-клеток (экспансия клона);

 переключение изотипа рецептора В-лимфоцита и «созревание» его аффинитета;

 дифференцировка В-клеток в плазматические клетки и В-клетки памяти;

 осуществление антителами эффекторных реакций, направленных на удаление антигена. Первые два этапа укладываются в индуктивную фазу ГИО, третий частично относится к продуктивной фазе, а четвертый составляет его основное содержание. Контакт В-лимфоцитов с патогеном и их продуктами возможен в очагах поступления патогенов в организм (в частности, в барьерных тканях).

Однако вовлечение этих клеток в первичный иммунный ответ возможно только во вторичных лимфоидных органах, где создаются оптимальные условия для взаимодействия трех компонентов пусковой реакции – антигена, наивной В-клетки и Th2-клеток. Это взаимодействие происходит в межфолликулярном пространстве, где T- и B-лимфоциты соседствуют друг с другом. Антиген доставляется в эти зоны с афферентной лимфой не только в составе молекул MHC на поверхности дендритных клеток, но и в свободной форме и может распознаваться BCR B-лимфоцита. Однако следует помнить, что В-лимфоцит одновременно является антигенпрезентирующей клеткой (АПК).

Антиген интернализуется и процессируется, после чего он может быть презентирован мигрировавшим в перифолликулярное пространство Th2-клеткам. В Т-зависимых зонах региональных лимфоузлов и других вторичных лимфоидных органах происходит взаимодействие дендритных клеток (ДК) с Th0.

ДК презентируют антиген наивному Т-лимфоциту в комплексе с молекулами MHCII, формируя иммунный синапс. Посредством рецепторных и костимулирующих взаимодействий (экспрессия CD80/86 на ДК и CD28 – на Th0) происходит активация Т-лимфоцита, его пролиферация и дифференцировка в 22 Th2-клетку. На Th2-лимфоците экспрессируются специфические хемокиновые рецепторы, опосредующие миграцию клеток по направлению в фолликул.

В перифолликулярном пространстве В-клетка взаимодействует с Th2- лимфоцитами: TCR-CD3 и корецептор CD4 взаимодействуют с антигеном и MHCII, вследствие чего в Th2 передается активационный сигнал.

Второй активационный сигнал передается через костимулирующее взаимодействие CD28-CD80/86. Эти сигналы приводят к экспрессии на мембране Т-клетки молекулы CD40L и выработке цитокинов. В результате взаимодействия CD40-CD40L передается активационный сигнал В-лимфоциту, который приводит к экспрессии рецепторов для цитокинов. Данное взаимодействие также важно для переключения синтеза Ig в Влимфоцитах с IgM на другие изотипы. В-клетки при активации антигеном мигрируют в первичные фолликулы, где проходят Т-зависимый путь дифференцировки с участием фолликулярных дендритных клеток и CD4+ фолликулярных Т-хелперов –Тfh. В этих B-клетках происходит переключение изотипов (под влиянием цитокинов: IL4-γ4ε; IFNγγ1; TNFβ-α1, α2; IL5 стимулирует выработку IgA; IL13-IgE; IL6-IgM и IgG1 и т.д.) и «созревание» аффинитета. Они дифференцируются в долгоживущие антителообразующие клетки. Плазматические клетки (ПК) не экспрессируют маркеров В-лимфоцитов. Основной маркер этих клеток – синдикан (CD138), осуществляющий взаимодействие ПК и клеток стромы. Одна ПК синтезирует и секретирует антитела одного изотипа и одной специфичности. При первичном иммунном ответе секретируются IgM-антитела, максимальная концентрация которых достигает к 4-5 суткам, затем секретируются IgG-антитела – достигают максимума к 10-12 сут. Высокий уровень сывороточных IgG сохраняется в течение 20 дней, затем их содержание в сыворотке снижается в течение 2–3 месяцев. ПК определяются в лимфатических узлах и селезенке в течение 2-х месяцев, в костном мозгу они сохраняются до 10 лет и более.

Эффекторные функции антител:  нейтрализация микроорганизмов и их токсинов приводит к утрате способности антигенов связываться с клетками-мишенями (IgM и IgG).

Блокирующий эффект составляет основу действия IgA;  опсонизация, стимулирующая фагоцитоз;  опсонизация, стимулирующая антителозависимую клеточную цитотоксичность NK-клетками (АЗКЦ); 23  активация комплемента по классическому пути, с последующим комплементзависимым цитолизом. Именно эффекторные молекулы адаптивного иммунитета – антитела – обеспечивают реализацию механизмов врожденного иммунитета, направленного на элиминацию патогена. И это есть яркий пример тесного взаимодействия системы врожденного и адаптивного иммунитета в достижении главной цели: распознавания и уничтожения генетически чужеродного объекта.