66. Цитотоксический т-клеточный иммунный ответ.

Цитотоксический КИО: Цитотоксический иммунный ответ осуществляют Т-лимфоциты, экспрессирующие корецептор CD8 и распознающие антигенный пептид в составе молекул MHCI.

Цитотоксический иммунный ответ проходит в 4 этапа:

1. Презентация дендритными клетками антигена CD8+ Т-клеткам, приводящая к их активации;

2. IL2-зависимая пролиферация CD8+ Т-лимфоцитов, аутокринная или индуцируемая CD4+ лимфоцитами;

3. Дифференцировка CD8+ Т-клеток в цитотоксические Т-лимфоциты (CTL), сопутствующая пролиферация;

4. Реализация цитолиза клеток-мишеней.

Первые 3 этапа соответствуют индуктивной фазе иммунного ответа, последняя – эффекторной.

Индуктивная фаза цитотоксического иммунного ответа. Дендритные клетки (ДК) после взаимодействия с антигеном под влиянием хемокинов мигрируют в лимфу, одновременно происходит процессинг антигена и экспрессия комплекса антигенный пептид-MHCI на мембране ДК.

Затем ДК попадают в T-зависимые зоны региональных лимфатических узлов. В свою очередь антигенспецифические Т-лимфоциты, непрерывно рециркулируя, с током крови также приходят в T-зависимые зоны лимфоузлов. В лимфатических узлах происходит взаимодействие ДК как с наивными T-киллерами, так и с наивными Th0-лимфоцитами. Между ДК и T-лимфоцитами формируется иммунологический синапс, представляющий зону высокоупорядоченных рецепторных и корецепторных взаимодействий, приводящей к проведению сигналов и активации клеток.

Взаимодействие ДК с наивным Т-киллером С комплексом антиген МНСI (представленном на мембране ДК) взаимодействуют TCR и корецепторная молекула CD8 на T-лимфоците. В результате происходит передача сигнала внутрь лимфоцита и его активация. Параллельно с этим экспрессируется рецептор к IL2 и начинается секреция этого цитокина самим Т-лимфоцитом, что по механизму обратной связи продолжает активировать Т-клетку, которая затем вступает в стадию пролиферации.

Взаимодействие ДК с Th0 TCR взаимодействует с антигеном, встроенным в молекулу MHCII на поверхности ДК. ДК начинает синтезировать IL12, который вместе с IFNγ способствует дифференцировке Th0 в Th1-лимфоцит. Th1-клетки включают продукцию IL2, который действует на T-киллеры и способствует их дифференцировке в зрелые цитотоксические лимфоциты (ЦТЛ). Заключительной стадией индуктивной фазы КИО является дифференцировка T-киллеров с формированием клона специфических ЦТЛ, которые способны непосредственно взаимодействовать с инфицированными клетками организма и подвергать их цитолизу.

Эффекторная фаза цитотоксического иммунного ответа Цитолиз инфицированных клеток может происходить посредством следующих механизмов:

1. Перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности;

2. Fas-опосредованный апоптоз;

3. Цитокиновый механизм цитотоксичности.

Перфорин-гранзимовый механизм цитотоксичности: Цитотоксическое действие ЦТЛ включает следующие этапы:  распознавание клетки-мишени;  формирование контакта ЦТЛ и клетки-мишени с их поляризацией;  экзоцитоз гранул (программирование лизиса);  индукция гибели клетки-мишени. Fas-опосредованный апоптоз: При действии ЦТЛ апоптоз может происходить с участием Fas-лиганда, экспрессируемого Т-клеткой, и Fas-рецептора клетки-мишени. Экспрессии Fasрецептора на клетки-мишени способствует инфицирование её вирусом. При взаимодействии лиганд-рецептор активируются внутриклеточные каспазы, приводящие клетку к апоптозу. Цитокиновый механизм цитотоксичности: В этом случае цитолиз обеспечивается посредством взаимодействия ФНО-α, синтезируемого ЦТЛ, с соответствующими рецепторами на клеткахмишенях. Сигнал передается через домены смерти и приводит к развитию апоптоза по механизму, схожему с таковым при Fas-цитолизе. Спустя 7–10 дней после распознавания антигена ЦТЛ подвергается апоптозу. Через 2 недели после этого формируется популяция Т-клеток памяти.