Тема 9. Анемии / Ключевые моменты раздел анемии

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ. ПРИЧИНЫ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, ДИАГНОСТИКА, ТЕРАПИЯ.

Анемия – патологическое состояние системной гипоксии, связанное с дефицитом транспортной функции эритроцитов при снижении концентрации гемоглобина <130 г/л у мужчин и <120 г/л у женщин (<100 г/л у родильниц, <110 г/л у беременных).

Клинические проявления (зависят от возраста, причины и скорости развития, сопутствующих заболеваний):

•симптомы, связанные с гипоксией: слабость, повышенная утомляемость, головная боль, головокружение, появление «мушек» перед глазами, чувство нехватки воздуха.

•компенсаторные симптомы (бледность кожных покровов, тахикардия, одышка, СН).

Классификация анемий:

•по степени тяжести (зависит от Hb): легкая >90 г/л, средняя 70-90 г/л, тяжелая <70 г/л

•по среднему содержанию гемоглобина в эритроците (MCH, N=27-34 пг): гипо-, нормо, гиперхромные

•посреднемуобъемуэритроцита(MCV, N=80–100 фл): микро-,нормо-,макроцитарная

•по количеству ретикулоцитов (N = 1-20‰, 750000-100000/мкл): гипо-, нормо- и гиперрегенераторные

Железодефицитная анемия (ЖДА) – анемия, развивающаяся в результате абсолютного дефицита железа и сопровождающаяся развитием сидеропенического синдрома. Эпидемиология. ≈2,5 млрд человек – скрытый дефицит железа; 1 млрд – ЖДА (у женщин в 2-5 раз чаще); 80% от всех анемий. Потребность в Fe: 8 мг/сут (для женщин 18 мг/сут)

Этиология:

•Хроническаякровопотеря(обильные/длительныеменструации >100 мл, метроррагии, желудочно-кишечные (реже бронхолегочные и мочевые) кровотечения при эрозивноязвенном, опухолевом или инфекционном поражении, нарушения гемостаза, болезнь Рандю-Ослера, донорство крови, редко –кровоизлияния в закрытые полости)

•Мальабсорбция (хронические энтериты, резекция желудка) и нарушение поступления Fe с пищей (например, веганство, голодание)

•Повышенная потребность (быстрый рост; беременность);

•Редко: хронический внутрисосудистый гемолиз, наследственное нарушение выработки трансферрина, у детей – недостаточный исходный уровень Fe в организме

Стадии дефицита железа:

•Предрасположенность к развитию железодефицита

•Предлатентный дефицит железа (абсорбция 59Fe3+ в ЖКТ >50% при N=10–15%)

•Латентный дефицит Fe (сидеропенический синдром, лабораторные признаки железодефицита).

•ЖДА: регенераторная (начальная) и гипорегенераторная стадии

Сидеропенический синдром:

•мышечная слабость, не соответствующая степени анемии;

•извращение вкуса (pica chlorotica), пристрастие к необычным запахам;

•выпадение волос и сухость кожи с образованиемтрещин, особенно часто в уголках рта (ангулярный стоматит);

•изменения ногтей: ломкость, исчерченность, вогнутость (койлонихии);

•болезненность и очаговое покраснение слизистой языка с атрофией сосочков;

•дисфагия с затруднением глотания сухой пищи и развитием болезненных спазмов пищевода (синдром Пламмера-Уилсона), гастрит;

•дизурические расстройства (недержание мочи, ночной энурез).

Дифференциальный диагноз: анемия хронической болезни (АХБ, перераспределение железа в связи с системным воспалением), функциональный дефицит железа (ФДЖ, при терапии витаминами В9 и В12, препаратами эритропоэтина), наследственные гемоглобинопатии (талассемии), дефицит витамина В6, отравление тяжелыми металлами, сидеробластные анемии, миелодиспластический синдром.

Лабораторные критерии ЖДА:

•гипохромная анемия (МСН <27 пг, МСV <80 фл)

•абсолютный дефицит железа: сывороточное железо < 12 мкмоль/л, ферритин сыворотки <20 мкг/л, насыщение трансферрина железом (НТЖ) <17-20%.

Для подтверждения диагноза крайне важно установление этиологии ЖДА!!!

Принципы заместитальной терапии препаратами железа (ПЖ)

•ПероральныеПЖ(200-300мгэлементарногоFe/сут)– предпочтительныдлярутинного использования (недостатки: диспептические явления, противопоказания/ неэффективность при заболеваниях ЖКТ; длительность лечения): у двухвалентного железа ↑эффективность, у трехвалентного Fe - ↑переносимость.

•Парэнтеральные (внутривенные) ПЖ. (требования: введение в условиях стационара, верификация абсолютного дефицита Fe, назначение расчетной дозы по формуле Ганзони), чаще 100 мг/сут через день, при противопоказаниях к пероральным ПЖ (нарушение глотания, мальабсорбция, эрозивно-язвенное поражение желудка и т.д.) или их неэффективности

•Обязательно параллельное воздействие на причину развития ЖДА (ее устранение)

•Трансфузия эритроцитарной массы – только при наличии тяжелой анемии, сопровождающейся выраженным циркуляторно-гипоксическим синдромом и/или невозможности устранить причину анемии.

•Сроки лечения (зависят от степени тяжести) – от 3 до 6 месяцев; при невозможности устранения причины – переход на профилактический прием

•Показатель эффективности – прирост Hb на ≥10 г/л/мес до нормализации, ферритин >30 мкг/л (при ФДЖ и АХБ >100 мкг/л); при необходимости – эрадикация H.pylori

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ПОДХОД К ДИАГНОСТИКЕ ЭТИОЛОГИИ АНЕМИИ

ОБМЕН ЖЕЛЕЗА В ОРГАНИЗМЕ ЗДОРОВОГО ЧЕЛОВЕКА

Примечание. Не изображено железо миоглобина (130 мг, 3,5%), не участвующее в регулярном обмене

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ МАКРОЦИТАРНЫХ АНЕМИЙ

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ МЕГАЛОБЛАСТНОЙ АНЕМИИ

ПРИЗНАКИ ГЕМОЛИЗА. ВИДЫ ГЕМОЛИТИЧЕСКИХ АНЕМИЙ, ОСНОВЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ.

Гемолитическая анемия (ГА) – ускоренное разрушение эритроцитов, характеризующееся повышением продуктов распада гема и компенсаторной активацией кроветворения. Причины гемолиза: нарушения строения эритроцитов (мембранопатии, энзимопатии, гемоглобинопатии), внешние факторы (аутоантитела, токсины, васкулиты, ЛС). Клиническая картина: анемический (±циркуляторно-гипоксический) синдром, желтуха, оссалгии (боли в костях)

Лабораторные признаки: непрямая гипербилирубинемия, ↑ЛДГ, ретикулоцитоз > 1000/00, наличие нормобластов; ↑эритро-лейкоцитарного соотношения в миелограмме (1/2-1/1).

Внутриклеточный гемолиз (в макрофагах селезенки): спленомегалия, уробилинурия,

±положительная проба Кумбса, микросфероцитоз.

Внутрисосудистый гемолиз: гемоглобинемия и гипогаптоглобулинемия, ↓компонентов комплемента (С3, С4, С9) гемоглобин-, и гемосидеринурия вплоть до развития ОПП. Наследственный сфероцитоз – мембранопатия эритроцитов, при которой происходит нарушение их проницаемости и изменение формы, приводящие к повышенному их разрушению в капиллярах селезенки.

•Эпидемиология. Распространенность 1:4500 населения, чаще в Сев. Европе и Америке, наследование по аутосомно-доминантному типу.

•Клиника: желтуха, спленомегалия, желчекаменная болезнь, реже – рецидивирующие гемолитические кризы с изменениями лицевого скелета

•Диагностика: изменение формы эритроцитов в мазке крови, сниженная осмотическая резистентность эритроцитов (в умеренно гипотоническом растворе), молекулярногенетическое исследование.

•Лечение: спленэктомия в возрасте 10-25 лет.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ) – энзимопатия эритроцитов, при которой ↓активности Г-6-ФД приводит к чрезмерному внутриклеточному окислительному стрессу и внутрисосудистому гемолизу при воздействии некоторых ЛС.

•Эпидемиология. 200 млн. человек, чаще в Средиземноморье, Африке, на Ср. Востоке, Индии, Юго-Вост. Азии. X-сцепленное наследование (проявления чаще у мужчин).

•Клиника:гемолитическиекризы(присниженииактивностиГ-6-ФДГдо<1/4отнормы) через 2-3 сут после приема противомалярийных ЛС (хинин, примахин), сульфаниламидов, нитрофуранов и др.

o Кризы разной степени выраженности в зависимости от генетического варианта, видаидозыЛСвплотьдоразвитияшокаиОППсвыделениеммочичерногоцвета. o Другие возможные триггеры гемолиза – инфекции с лихорадкой, употребление

бобов Fava (фавизм); редко – хронический гемолиз.

•Диагностика. Внутриэритроцитарные включения (тельца Гейнца) в ранней фазе гемолиза с возможным появлением сфероцитов и фрагментированных эритроцитов; снижение активности Г-6-ФДГ в эритроцитах; скрининг-тесты (проба с бриллиантовым крезиловым синим, восстановительно-ингибирующий тест с глютатионом).

•Лечение: отмена и избегание приема провоцирующих ЛС; при тяжелых кризах –

профилактика и лечение ОПП (инфузионная терапия), ±гемотрансфузии.

Аутоиммунные гемолитические анемии (АИГА) - приобретенные ГА, вызванные воздействием аутоантител против неизмененных антигенов мембраны эритроцитов. Эпидемиология. Частота составляет 1:80000 населения, чаще болеют женщины.

Виды антител:

•по структуре: IgG, реже – IgM и IgA;

•по температуре активности: тепловые, холодовые, двухфазные

•по виду антител: агглютинины (полные и неполные), гемолизины

•по этиологии: идиопатические, симптоматические (при лимфпролиферативных, онкологических, аутоиммунных, инфекционных заболеваниях, воздействии ЛС).

АИГА с неполными тепловыми агглютининами – наиболее распространенная форма.

•Постепенное начало с признаками внутриклеточного гемолиза, анемией, субфебрильной температурой. Реже – острое начало с признаками СН. Далее – рецидивирующеетечение(провоцируютсяинфекциями, операциями, беременностью).

•Диагностика: возможно ↓осмотической резистентности (сфероцитоз), нейбольщой лейкоцитоз при кризах, (выраженная при синдроме Фишер-Эванса), положительная прямая антиглобулиновая проба Кумбса; исключение лекарственных причин (α- метилдопа, цефалоспорины, рифампицин, анальгин, хинидин, парацетамол и др)

•Лечение: преднизолон 1-1,5 мг/кг/сут до нормализации Hb, исчезновения желтухи и лабораторных признаков гемолиза (3-4 нед); далее ↓дозы на 2,5-5 мг в 2-3 сут до отмены; при неэффективности ГКС (в течение 2 нед) или рецидиве – спленэктомии; иммуносупрессоры (6-МП 100-150 мг/сут, циклофосфамид 200 мг/сут, хлорамбуцил 5- 10 мг/сут, циклоспорин 5 мг/кг/сут и др.); ритуксимаб в/в 375 мг/м2/нед в течение 4 нед;втяжелыхслучаях – плазмаферез,внутривенный Ig,переливаниеинкубированной

вплазме больного эритроцитарной массы, дающей отрицательную пробу Кумбса.

АИГА с полными тепловыми гемолизинами

•Гемолитические кризы (±абдоминальные боли, лихорадка, тромбозы)

•Положительный тест на аутогемолиз в термостате при 370С через 30–40 мин

•Лечение ГКС и иммуносупрессорами

АИГА с полными холодовыми агглютининами (10-20%)

•Плохая переносимость холода (акроцианоз, синдром Рейно); хроническое течение с постепенным развитием анемии (внутриклеточный + внутрисосудистый гемолиз)

•Агглютинациядонорскихэритроцитовгруппы0сывороткойбольноговразведении.от 1:1000 до 1:1000000 на холоде (IgM против антигенов типа I\i).

•Лечение: избегание холода; иммуносупрессоры (хлорамбуцил, циклофосфамид), переливание отмытой в физиологическом растворе эритроцитарной массы.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия (ПХГ)

•Эпизоды внутрисосудистого гемолиза, которые провоцируются местным или общим охлаждением с острыми проявлениями (озноб, рвота, лихорадка, миалгии)

•Гемолиз при 370С предварительно охлажденной крови, положительная проба Кумбса при низкой температуре (двухфазные IgG против Р-антигена эритроцитов)

•Лечение: предотвращение переохлаждения

ПРЯМАЯ (А) И НЕПРЯМАЯ (Б) ПРОБА КУМБСА

ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ: ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ КАРТИНЫ, ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Серповидноклеточная анемия (СКА) – наследственная гемоглобинопатия, связанная с нарушением строения Hb, при котором он приобретает кристаллическое строение (HbS). Эпидемиология: общее число носителей HbS – 300 млн человек; большая часть – в центральной и восточной Африке; наследование по аутосомно-кодоминантому типу.

Патогенез: замена в β-цепи Hb глютаминовой кислоты на валин → уменьшение растворимости HbS в восстановленном состоянии при низком PаO2 (<60 мм рт. ст.) c изменением формы эритроцитов на серповидую в периферическом микроциркуляторном русле, их адгезия и агглютинация с тромбообразованием; внутриклеточный гемолиз.

Клинические проявления (через 6 мес после рождения, у носителей-гетерозигот HbАS - только в условиях экстремальной гипоксии (подъем на большую высоту, наркоз)):

•Вазоокклюзионные кризы (ишемия / некроз, чаще костей и суставов – дактилит, асептический некроз головок бедренной и плечевой костей, трофические язвы нижних конечностей; ДН при болезнях легких; инфаркты головного мозга, почек, сетчатки)

•Хроническийанемическийсиндром(астеническоетелосложение,увеличениеразмеров живота из-за гепатоспленомегалии, ±башенный череп, ±гипогонадизм).

•Тяжелые инфекции (ввиду окклюзии сосудов селезенки - функциональный аспленизм)

•Гипергемолитическиекризы(резкое↓Hbиусилениежелтухи,чащенафонеинфекций)

•Апластические кризы (↓Hb, панцитопения, ↓ретикулоцитов, парвовирусная инфекция)

•Секвестрационные кризы (↓Hb ввиду нарушения оттока крови от печени и селезенки)

Диагностика.

•Мазок крови: нормохромная анемия, возможно эритроциты в форме серпа, мишеневидные эритроциты, нормобласты и эритроциты с базофильной пунктацией и тельцами Хавел-Жолли; умеренный лейкоцитоз, замедление СОЭ; ретикулоцитоз

•Гипербилирубинемия и уробилинурия

•Гиперплазия эритроидного ростка кроветворения в костном мозге

•Пробы на серповидность (с метабисульфитом; наложением жгута)

•Выявление HbS при электрофорезе гемоглобина

•Молекулярно-генетическое исследование

Лечение

•Предотвращение кризов (адекватное питание, иммунизация, противомалярийная профилактика,антибактериальнаятерапия,приемфолиевойкислоты,гемотрансфузии)

•Гидроксимочевина 10-15 мг/кг/сут под контролем общего анализа крови

•Ингибитор полимеризации HbS вокселотор; моноклональные АТ к P-селектину кризанлизумаб

•При болевых кризах в/в инфузионная терапия (5% раствор глюкозы), седативные и сосудорасширяющие ЛС, антикоагулянты, анальгетики (НПВС, опиоиды)

•При секвестрационных кризах со снижением Hb <60 г/л – гемотрансфузия.

•При спленомегалии и гиперспленизме – спленэктомия

•При ЛГ – антагонисты эндотелина (бозентан), ингибиторы фосфодиестеразы-5 (силденафил)

•Трансплантация костного мозга (используется редко)

•Генная терапия (перспективный метод)

Талассемии – это группа наследственных заболеваний, относящихся к количественным гемоглобинопатиям, при которых имеет место нарушение синтеза α- или β-глобина.

α-талассемия

•Патогенез: потеря одного или нескольких 4 генов α-глобина на 16 хромосоме

•Клинические проявления прямо коррелируют со степенью нарушения синтеза α- глобиновых цепей (гомозиготная форма несовместима с жизнью).

•Диагностика: эритробластемия, гипохромия, макроцитоз, мишеневидность, анизо- и пойкилоцитоз; β4-тетрамер (или HbH) при электрофорезе; генетическое исследование.

β-талассемии

•Патогенез: снижение синтеза β-цепей – β+-талассемия или их отсутствие (β0- талассемия) при аутосомно-доминантных мутациях в локусе β-глобина, выпадение в осадок тетрамеров из α-цепей с лизисом эритроцитов и их предшественников

•Клинические признаки:

oХроническая анемия ± отставание в психическом и физическом развитии.

oЖелтуха, значительная гепатоспленомегалия, трофические язвы.

oДеформации скелета («башенный череп», признаки «монголоидности») с истончением кортикального слоя при рентгенологическом исследовании.

•Диагностика: в мазке крови – гипохромия, анизоцитоз, мишеневидность эритроцитов, базофильная пунктация. При электрофорезе – HbF, HbA2, большое количество свободных α-цепей, молекулярно-генетические методы.

•Лечение

oПри тяжелой и среднетяжелой формах β-талассемии – аллогенная трансплантация

костного мозга (чаще от брата или сестры)

oПериодические трансфузии эритроцитарной массы (целевой уровень Hb 100-110 г/л) + хелатирующие ЛС (дефероксамин) для профилактики гемохроматоза

o Спленэктомия при выраженной спленомегалии, ↑потребности в гемотрансфузиях

ДИНАМИКА СИНТЕЗА ЦЕПЕЙ ГЛОБИНА В НОРМЕ

ПАТОГЕНЕЗ β-ТАЛАССЕМИИ