Презентация / МедЭл Рус Раздел 2 Лекция 2 (Cu)
.pdf
Транспорт меди в клетке
Белки-транспортеры меди
Белок клеточной мембраны Ctr1 необходим для транспорта меди внутрь клетки, а кислород является лимитирующим фактором для его экспрессии.
Потенциальным ингибитором белка-транспортера меди Сtr1 может выступать серебро. Кроме этого, активность транспортера Ctr1 снижается в присутствии избыточного количества ионов Cd² , Mn² , Zn² и Co² .
Обнаруженный недавно гомолог Ctr2 локализуется преимущественно в цитоплазме (лизосомах и эндоцитозных пузырьках) и играет важную роль во внутриклеточном гомеостазе меди.
Транспортер двухвалентных металлов 1 (DMT1) помимо доставки Fe² может также осуществлять и транспортировку меди внутрь клетки.
Белки-шапероны меди в клетке
Процесс дальнейшего транспорта меди внутри клетки происходит при участии шаперонов, роль которых состоит в доставке поступившей меди до конечных потребителей – медьсодержащих ферментов.
•ССS доставляет медь к Cu,Zn-супероксиддисмутазе (СОД 1 и 3).
•Cox17 доставляет к митохондриям, где медь включается в активный центр цитохром-С оксидазы .
•Atox1 направляет медь в аппарат Гольджи для связывания ее с транспортными АТФ-азами, которые выполняют секреторную функцию (выведение меди из клеток). Atox1 также доставляет медь в пределах аппарата Гольджи к ферментам: дофамин-β- монооксигеназе, пептидилглицин α-аминированной монооксигеназе (РАМ), лизилоксидазе, тирозиназе и гефестину.
Выведение меди из клеток
Для предотвращения аккумуляции меди внутри клеток включаются механизмы ее элиминации.
•Основная задача АТР7А заключается в выводе Cu из энтероцитов в общий кровоток и до поступления в гепатоцит, а также из нейронов и астроцитов в ЦНС.
•Считается, что белок АТР7В участвует в выведении Cu из гепатоцитов и присоединении меди к церулоплазмину (металлирование) с дальнейшей экскрецией с желчью.
•К транспортерам меди из клетки относятся печеночный медьсвязывающий белок COMMD1 и Х-связанный ингибитор апоптоза (XIAP).
NB. Процесс выведения меди из клетки является энергозависимым процессом, в отличие от его поступления.
Экскреция меди
Наибольшая часть потребляемой меди выводится с калом.
Основным путем экскреции является выделение с желчью. Только в случаях обструкции желчных путей, при нефрозе, а также генетическом нарушении (болезнь Вильсона-Коновалова) увеличивается содержание меди в моче.
Незначительное количество меди теряются с потом и менструальными выделениями.
Особенности дефицита меди
Проявления дефицита меди варьируют в зависимости от возраста, пола, тяжести и продолжительности дефицита.
Последствия дефицита меди развиваются медленно и также медленно компенсируются.
Разнообразные клинические проявления дефицита меди затрудняют диагностику.
Важная роль в установлении дефицита меди принадлежит лабораторным методам.
Медьсодержащие ферменты
|
|
|
|
|
||||
|
|
Название |
|
Функции |
||||
|
|
|
||||||
|
|
Цитохром-С оксидаза |
|
синтез АТФ |
|
|
||
|
|
|
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
Дофамин-β монооксигеназа |
синтез |
норадреналина |
из дофамина (ЦНС, |
|||
|
|
надпочечники) |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
Cu,Zn-СОД |
(внеклеточная и |
Связывание свободных радикалов |
||||
|
внутриклеточная) |
|
|
|
|
|
||
|
|
Лизилоксидазы |
|
сшивка коллагена и синтез эластина |
||||
|
|
(LOX и LOX1-4) |
|
|
|
|
|
|
|
|
Диаминоксидаза( ДАО), |
обмен |
нейромедиаторов |
(гистамина, |
|||
|
|
путресцина, адреналина, |
норадреналина, |
|||||
|
|
Моноаминоксидаза (МАО) |
||||||
|
|
серотонина и спермина) |
|
|
||||
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
Аминоксидаза |
(АОС3), |
транспорт и адгезия лейкоцитов |
||||
|
известная как |
белок |
сосудистой |
|
|
|
|
|
|
адгезии-1 (VAP-1) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
две |
ступени |
|
меланогенеза: |
|
|
Тирозиназа |
|
|
гидроксилирование тирозина до ДOФA и |
|||
|
|
|
|
|
преобразование ДOФA в дофаквинон |
|||
|
|
Пептидилглицин α- |
|
Преобразование ТТГ, |
нейропептид Y, |
|||
|
|
|
вазопрессин |
|
|
|||
|
(аминирующая) монооксигеназа (α- |
|
|
|||||
|
|
|
|
|
||||
|
АЕ) |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Механизмы развития дефицита меди (1)
Продукция энергии
Цитохром С оксидаза участвует в восстановлении молекулярного кислорода (О2) до воды (H2O), создавая электрический градиент, необходимый для синтеза АТФ.
Формирование соединительной ткани
Лизилоксидаза необходима для синтеза коллагена и эластина, которые формируют прочность и эластичность соединительной ткани.
Метаболизм железа
Церулоплазмин обладает способностью окислять (Fe2+) до (Fe3+) формы, которая встраивается в белок трансферрин для дальнейшего транспорта. Ферроксидазы включают в себя секреторный церрулоплазмин (до 95% меди плазмы), мембраносвязанный (GLI) церулоплазмин, гефестин и циклопен.
Образование меланина
Тирозиназа участвует в превращении тирозина в ДОФА, а затем в превращении тирозина в меланин в коже и др. тканях.
Механизмы развития дефицита меди (2)
Центральная нервная система
Дофамин-β-монооксигеназа - участвует в превращении дофамина в норадреналин и адреналин в ЦНС и надпочечниках.
Моно- и диаминоксидаза (МАО, ДАО) участвуют в обмене нейромедиаторов.
Миелиновая оболочка состоит из фосфолипидов, синтез которого зависит от активности цитохром-С-оксидазы.
Антиоксидантная функция
СОД1 - один из основных ферментных антиоксидантов, катализирующий превращение анион-радикала супероксида в менее реактивный пероксид водорода.
Клинические проявления дефицита меди (1)
Анемия и метаболизм железа Основной механизм развития анемии связан с отсутствием поступления железа из энтероцитов, макрофагов или гепатоцитов в кровь. Это связано с дефицитом церулоплазмина.
Заболевания опорного аппарата Гипермобильность суставов, сколиоз, вальгусное искривление стопы, артрозы, артриты, остеопороз характеризуются деформациями и истончением хрящевой оболочки, низкой активностью остеобластов.
Нарушение пигментации Гиперпигментация (хлоазмы и др. виды меланоза), витилиго.
Сердечно-сосудистые расстройства Аневризма аорты,
дополнительная хорда в сердце, незаращение овального окна.