Презентация / ШтильАА_Фосфорилирование - язык 2019
.pdf
Снижение трансмембранного потенциала митохондрий при действии PF-114
24 ч |
48 ч |
72 ч |
42% |
91% |
90% |
5%
PF-114, 10 нМ |
PF-114, 10 нМ |
PF-114, 10 нМ |
необработанные |
44% |
91% |
98% |
|
клетки |
||||
|
|
|
PF-114, 100 нМ |
PF-114, 100 нМ |
PF-114, 100 нМ |
Активация каспаз 3 и 9 и расщепление поли(АДФрибозо)полимеразы
сytochrome с
APAF1
Caspase 9
Caspase 3
DNA fragmentation
PF-114: эффективность в моделях ХМЛ in vivo
Control
Untreated
PF-30
PF-114
Ponatinib
Проблема решена?
•Достаточно ли ингибировать один механизм для терапии опухолей?
•Что если возникла лекарственная устойчивость - многофакторный феномен?
Транскрипционная машина
Как влиять на транcкрипцию?
•специфическое блокирование: отдельные гены в особых ситуациях
•менее специфическое: воздействия общие транскрипционные механизмы - general (genome wide) dysregulation
09.07.13
Мультибелковый комплекс –
регулятор транскрипции
I.Roninson, University of South Carolina
Сенексин B – ингибитор протеинкиназ CDK8 и CDK19
4-methylpiperazine-1-4-((2-(6-(4-methylpiperazine-1 -carbonyl)naphthalen-2-yl)ethyl)amino)quinazoline-6- carbonitrile.yl)ethyl)amino)quinazoline-6-carbo-nitrile
I.Roninson, University of South Carolina
Сенексин B, селективный ингибитор
протеинкиназ CDK8 и -19
|
|
A |
exin A |
|
|
N |
|
N |
|
|
|
|
|
N |
|
N |
N |
|
|
|
N |
|
N |
O
N
N
Senexin B
B
CDK8
CDK19
CDK8
CDK19
C D
Tumor weight, mg
E P=3.86E-07
1000
800 |
P=0.0049 |
600
400
200
0
Vehicle |
Senexin B |
Fulvestrant 
Combination
I.Roninson, University of South Carolina
Сенексин B подавляет только активируемую транскрипцию
A B
I.Roninson, University of South Carolina