Презентация / ШтильАА_Фосфорилирование - язык 2019
.pdf
Понатиниб и новое соединение PF-114
N
Leukemia 2015, 29(5):1104-1114
Взаимодействие PF-114 с каталитическим
доменом ABL и ABL-T315I
Leukemia 2015, 29(5):1104-1114
PF-114: селективность ингибирования протеинкиназ
IC50>1000 нM
IC50>100 нM
IC50>10 нM
PF-114 |
Понатиниб |
*данные по 330 киназам |
*данные по 76 киназам |
PF-114: ингибирование мутантов Abl
|
Ингибирование |
Тирозинкиназа |
активности фермента |
|
IC50, нM* |
|
|
Abl |
0.49 |
|
|
Abl (T315I)a,b,c |
0.78 |
ABL1 (E255K)a,b |
9.5 |
ABL1 (F317I)a,c |
2.0 |
ABL1 (G250E)a |
7.43 |
ABL1 (H396P)a |
1.0 |
ABL1 (M351T)a |
2.83 |
ABL1 (Q252H)a |
12.2 |
ABL1 (Y253F)a |
4.1 |
Резистентность: aИматиниб, bНилотиниб, cДазатиниб
*Reaction Biology Corp., www.reactionbiology.com
PF-114: эффективность в клеточных моделях ХМЛ
Линия клеток |
Цитотоксичность, IC50 нM* |
|
|
K562 |
7 |
|
|
KCL-22 |
10 |
|
|
BaF3/Bcr-Abl |
7 |
|
|
BaF3/Bcr-Abl T315I |
100 |
|
|
*Medical Clinic II, Goethe University
PF-114 высоко активен только для Bcr-Abl+ клеток (линия К562)
Линии |
IC50 |
|
|
HL-60 |
2,5 мкМ |
|
|
U937 |
4,4 мкМ |
|
|
Jurkat |
2 мкМ |
|
|
К562 |
0,5 нМ |
|
|
Передача сигналов в Bcr-Abl-позитивных клетках
Проточный цитофлуориметр: измерение флуоресценции, размеров и плоидности клеток
CrkL – адапторный белок, фосфорилируемый Bcr-Abl
K562 |
HL-60 |
U937 |
Jurkat |
Снижение фосфорилирования CrkL при увеличении
концентрации PF-114