Презентация / ШтильАА_Фосфорилирование - язык 2019
.pdf
Роботизированная станция Biomek 3000: измерение флуоресценции
OC |
H |
37 |
Br- |
|
18 |
|
|
|
|
OC H |
5 |
|
|
|
2 |
|
|
|
|
OCO(CH ) |
|
|||
|
|
|
2 4 N |
|
IC50= 1,3 мкМ |
IC50= 10 мкМ |
IC50= 12 мкМ |
Новый ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl для лечения хронического миелоидного лейкоза
Г.Г.Чилов, Ф.Н.Новиков, А.А.Зейфман Институт органической химии им. Н.Д.Зелинского РАН
ООО ”Фьюжн Фарма”
Колотова Е.С.
Национальный медицинский центр онкологии им. Н.Н.Блохина
Филадельфийская хромосома:
транслокация (9;22)
Фрагмент структуры тирозинкиназы Abl
Аутоингибирование
SH3 |
|
SH2 |
|
Tyr kinase |
|
|
|
|
|
Киназная активность
Усиление про-пролиферативных и антиапоптотических сигналов
Передача сигналов в Bcr-Abl-позитивных клетках
Bcr-Abl и ХМЛ: уникальный пример связи “мишень-заболевание”
Хронический |
Немелкоклеточный рак |
миелолейкоз |
легкого |
BCR-ABL
~100%
пациентов
Иматиниб (Гливек): успех таргетной терапии
Нилотиниб и Дазатиниб: ингибиторы мутантных форм Bcr-Abl
M351
•Нилотиниб: близкий аналог иматиниба, прочнee связывается с
Abl |
F317 |
|
•Дазатиниб: не является аналогом имантиниба, занимает 1/2 активного центра Abl
T315
V289
V299
Bcr-Abl: мутации, резистентные к Дазатинибу и Нилотинибу
• Нилотиниб: |
|
||
T315 |
|||
E255K/V (18%), |
|||
|
|||
|
|||
Y253H |
(4%), F359C/V (5%), |
|
|
T315I |
(16%) |
|
|
•Дазатиниб: E255K/V (18%), Q252H (3%), V299L, F317L/V/I/C (3%),
T315I (16%)
Цели создания PF-114
•Ингибирование всех известных мутантных форм Bcr-Abl
•Повышенная селективность в сравнении с Понатинибом и Дазатинибом
•Улучшенный фармакокинетический профиль в сравнении с Понатинибом и Дазатинибом
|
|
|
|
|
H3C |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
O |
|
F |
|
|
N |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
N |
|
|
|
NH |
F |
|
|
|
F |
||
|
N |
|
|
||
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
H3C