книга / Alyautdin-Farmakologia

но 5%, по этой причине для системного лечения инфекций, вызванных чувствительными к нему вирусами простого герпеса и варицелла зостер, используют пролекарство пенцикловира — фамцикловир.

Фамцикловир (см. рис. 39.3) представляет собой диацетиловый эфир 6-дезоксипенцикловира, который сам не обладает противовирусной активностью, но во время и после всасывания из кишечника метаболизируется с образованием активного соединения пенцикловира.

Идоксуридин — синтетический аналог тимидина, применяется в виде глазных капель (керецид♠, офтан иду♠ и др.) для местного лечения кератита и конъюнктивита, вызванного вирусами простого герпеса (апплицируют каждый час, ночью — через 2 ч). Вследствие высокой токсичности препарат не используют для резорбтивного действия. При местном применении может вызывать контактный дерматит век, помутнение роговицы и аллергические реакции.

Для тех же целей, что идоксуридин, используют другой аналог тимидина — трифлуридин (вироптик♠), не зарегистрированный в нашей стране.

Тромантадин (виру-мерц серол♠) предназначен исключительно для местного применения в виде геля при герпетических поражениях кожи и слизистой оболочки, вызванных вирусами простого герпеса и варицелла зостер (опоясывающий лишай). При местном нанесении практически не всасывается в системный кровоток, но может вызвать местные аллергические реакции в виде усиления зуда, покраснения, отека и боли.

Средства, применяемые при цитомегаловирусной инфекции

Ганцикловир (цимевен♠, зирган♠) — ациклический нуклеозид, производное гуанина, в отличие от ацикловира имеет дополнительную гидроксиметильную группу в боковой ациклической цепи (см. рис. 39.3). Наличие ациклической цепи и этой группы также отличает его от природного нуклеозида дезоксигуанозина.

Механизм действия. Ганцикловир ингибирует вирусную ДНКполимеразу и синтез ДНК герпес-вирусов. По механизму действия ганцикловир сходен с ацикловиром. В клетках, инфицированных вирусами простого герпеса, ганцикловир (как и ацикловир) фосфорилируется до монофосфата при участии вирусной тимидинкиназы, но при инфицировании цитомегаловирусом (дефицитным по тимидинкиназе) фосфорилируется под действием фосфотрансферазы (кодируемой геном UL97). Дальнейшее фосфорилирование до трифосфата происходит при участии клеточных киназ. Концентрация ганцикловир-трифосфата в инфицированных цитомегаловирусом клетках в 10–30 раз превышает его концентрацию в здоровых клетках и поддерживается в течение нескольких дней

(этим он отличается от ацикловира, трифосфат которого находится в инфицированных клетках непродолжительно и в меньших концентрациях). В инфицированных клетках ганцикловир-трифосфат конкурентно ингибирует включение природного трифосфата дезоксигуанозина в растущую цепь ДНК и сам включается в эту цепь, прекращая ее элонгацию. Ганцикловир преимущественно ингибирует вирусную ДНК-полимеразу, но также включается в клеточную ДНК и может ингибировать ДНК-полимеразу клеток макроорганизма. Все же большая чувствительность к нему вирусного фермента, а также начальное фосфорилирование при участии вирусной тимидинкиназы определяет преимущественное ингибирование ганцикловиром репликации вирусной ДНК. Резистентность цитомегаловирусов к ганцикловиру связана с мутациями генов, кодирующих синтез как вирусной фосфотрансферазы, так и ДНК-полимеразы.

Показания к применению. Ганцикловир в отличие от ацикловира весьма эффективен против цитомегаловирусов и является основным препаратом для лечения вызванных этим вирусом инфекций (ретинит, колит, эзофагит, пневмония, генерализованные инфекции при СПИДе, профилактика после трансплантации органов и тканей, инфекции новорожденных). Препарат применяют внутривенно и внутрь вместе с приемом пищи. В связи с тем, что после приема внутрь ганцикловир всасывается медленно и не полностью (биодоступность составляет около 10%), предложен препарат валганцикловир — валиловый эфир ганцикловира.

Валганцикловир — пролекарство, в процессе всасывания и при первом прохождении через печень метаболизируется с образованием действующего вещества (см. рис. 39.3). Этот препарат отличается хорошим всасыванием и обеспечивает более высокую биодоступность ганцикловира (порядка 60%). Валганцикловир (вальцит♠) принимают внутрь во время еды при цитомегаловирусном ретините и для профилактики цитомегаловирусных инфекций после трансплантации органов.

Ганцикловир эффективен и при других герпесвирусных инфекциях, включая инфекции, вызванные простым герпесом, вирусами варицел- ла-зостер, Эпштейна–Барр и некоторыми другими. Однако серьезные побочные эффекты ограничивают применение ганцикловира цитомегаловирусными инфекциями. Поскольку ганцикловир-трифосфат находится в клетках человеческого организма продолжительнее и в большем количестве, чем фосфат ацикловира, и в большей степени способен нарушать синтез ДНК в здоровых клетках, применение ганцикловира сопровождается более выраженными токсическими эффектами.

Побочные эффекты. Ганцикловир оказывает угнетающее действие на костномозговое кроветворение, вызывая такие тяжелые осложнения,

как нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения. При введении ганцикловира возможны флебиты в месте инъекции, диарея, неврологические нарушения (атаксия, парестезии), аритмии, нарушение функций печени и почек, отслойка сетчатки и многие другие не менее серьезные осложнения.

Проблему лечения инфекций, вызванных цитомегаловирусами, резистентными к ганцикловиру вследствие мутаций гена UL97, кодирующего синтез фосфотрансферазы, можно решить с помощью препаратов, не требующих фосфорилирования на раннем этапе. Такой препарат — цидофовир, нуклеотидный аналог цитидина, который уже имеет одну фосфатную группу и поэтому не фосфорилируется на раннем этапе при участии вирусного фермента. Дальнейшее фосфорилирование цидофовира до дифосфата происходит под действием клеточных киназ практически в равной степени в инфицированных и здоровых клетках. Цидофовир-дифосфат конкурентно ингибирует включение природного дезоксицитидина в растущую цепь ДНК и сам встраивается в нее, задерживая элонгацию цепи. Цидофовир вызывает конкурентное ингибирование ДНК-полимеразы цитомегаловируса и вируса простого герпеса в концентрациях, в сотни раз меньших, чем необходимы для подавления клеточной ДНК-полимеразы. Это способствует более избирательному действию цидофовира в отношении вирус-инфицированных клеток. Резистентность к цидофовиру связана с определенными мутациями гена, кодирующего синтез ДНКполимеразы. Другой препарат, эффективный в отношении цитомегаловирусов, резистентных к ганцикловиру, — фоскарнет.

39.1.2. Ненуклеозидный ингибитор ДНК-полимеразы

Фоскарнет натрия — неорганическое соединение, производное пирофосфата, эффективное в отношении всех герпес-вирусов и ВИЧ.

Фоскарнет ингибирует ДНК-полимеразу вирусов герпеса и обратную транскриптазу ВИЧ, обратимо и неконкурентно блокируя место связывания этих ферментов с пирофосфатом. В результате не происходит отщепления пирофосфата от эндогенного дезоксинуклеотид трифосфата, нарушается его включение в цепь ДНК и прекращается синтез вирусной ДНК. Ингибирующее действие фоскарнета в отношении ДНКполимеразы герпес-вирусов в более чем 100 раз превышает его действие на ДНК-полимеразу клеток.

Фоскарнет имеет низкую биодоступность при введении внутрь. Препарат вводят внутривенно при цитомегаловирусном ретините (у больных СПИДом) и других инфекциях, вызванных цитомегаловирусами, а также

резистентными к ацикловиру (вследствие дефицита тимидинкиназы) вирусами простого герпеса и варицелла-зостер. При простом герпесе применяется также наружно в виде крема.

39.2. СРЕДСТВА, ПОДАВЛЯЮЩИЕ РЕПРОДУКЦИЮ ВИРУСОВ ИММУНОДЕФИЦИТА ЧЕЛОВЕКА (СРЕДСТВА ПРОТИВ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ)

Вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) относят к ретровирусам, РНК-вирусам, содержащим фермент обратную транскриптазу (РНКзависимую ДНК-полимеразу). При участии этого фермента происходит обратная транскрипция вирусной РНК, на основе которой образуется двухцепочечная молекула ДНК (провирус). Проникая в ядро и встраиваясь в геном клетки человека, провирус начинает контролировать синтез вирусных белков (происходит транскрипция провирусной ДНК в мРНК и затем ее трансляция в вирусные белки). Кроме того, на основе провирусной ДНК происходит образование новых вирусных РНК (рис. 39.5).

Провирусная ДНК кодирует синтез следующих белков:

●ферментов — обратной транскриптазы, интегразы (включающей провирус в геном клетки) и протеазы;

●длинной полипептидной цепи, которая затем разделяется на отдельные структурные и ферментные белки под действием вирусной протеазы;

●трансмембранного белка gp160, пронизывающего липидную оболочку вируса и ответственного за прикрепление вируса к клеточной мембране и его проникновение в клетку.

Провирус, интегрированный в геном клетки-хозяина, может продолжительное время (несколько лет) находиться в неактивном латентном состоянии и при определенных условиях быть причиной рецидивов заболевания.

Мишенями средств против ВИЧ в цикле репродукции вируса могут служить вирусные ферменты (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза), а также трансмембранный белок, необходимый для присоединения вируса и его проникновения в клетку.

Наиболее широко представленная и часто используемая группа средств против ВИЧ — аномальные (с измененной структурой) нуклеозиды и нуклеотиды и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

лечения синдрома приобретенного иммунодефицита и с тех пор используется с этой целью.

Механизм действия. Зидовудин — синтетический аналог тимидина, связанный со структурно измененной дезоксирибозой, в которой гидроксильная группа в 3’-положении замещена на 3’-азидо-группу. Так же как и все аналоги нуклеозидов, включая ацикловир, зидовудин фосфорилируется в 3 этапа, превращаясь на конечном этапе в зидовудин-трифос- фат. Однако, поскольку вирусы иммунодефицита не имеют собственных киназ, это фосфорилирование происходит полностью под действием клеточных ферментов. Поэтому в отличие от ацикловира образование монофосфата зидовудина не является вирус-специфическим процессом,

изидовудин-трифосфат накапливается как в ВИЧ-инфицированных, так

ив неинфицированных клетках организма человека.

Вдальнейшем зидовудин-трифосфат включается в растущую цепь провирусной ДНК, замещая природный дезокситимидин, и, так же как ацикловир, вызывает терминацию цепи ДНК (из-за отсутствия гидроксильной группы в 3’-положении дезоксирибозы).

Зидовудин ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ в большей степени, чем клеточную ДНК-полимеразу (в основном действуя на митохондриальный фермент). Именно это определяет относительную специфичность зидовудина по отношению к вирус-инфицированным клеткам. Поскольку зидовудин активируется до трифосфата одинаково во всех клетках, он может подавлять репликацию ДНК быстро делящихся клеток, что повышает риск таких осложнений, как нейтропения и анемия, связанных с нарушением кроветворения. Другая причина токсического действия зидовудина — его монофосфат, образующийся в здоровых клетках, который подавляет фосфорилирование природных нуклеотидов до ди- и трифосфата и, следовательно, нарушает синтез клеточной ДНК.

Показания к применению. Зидовудин эффективен при инфекциях, вызванных вирусами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Препарат применяют как на ранних, так и на поздних стадиях ВИЧ-инфекции, а также для профилактики трансплацентарного инфицирования плода. Зидовудин применяют внутрь в виде таблеток и капсул, выпускают также в виде растворов для приема внутрь и внутривенного введения.

Зидовудин хорошо всасывается в ЖКТ, но биотрансформируется при первом прохождении через печень, по этой причине его биодоступность составляет 65%. Зидовудин проникает практически во все ткани

ижидкости организма, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер. Ак-

тивная форма — зидовудин-трифосфат — в клетках находится дольше (t½ 3–4 ч), чем сам зидовудин в плазме крови (t½ 1 ч). Именно этим определя-

ется продолжительность действия препарата. Зидовудин экскретируется почками в неизмененном виде и в виде глюкуронидов.

Побочные эффекты. Зидовудин вызывает гематологические нарушения: анемию, нейтропению, тромбоцитопению, поэтому при его применении необходимо контролировать картину крови. Зидовудин может вызвать миопатию, что связывают с ингибированием синтеза ДНК в митохондриях клеток. Есть сообщения о гепатотоксическом действии с развитием стеатоза и ацидоза. При применении препарата могут возникать головная боль, возбуждение, бессонница, миалгия, парестезии, снижение аппетита, диарея, высыпания на коже, лихорадка, но эти побочные эффекты, как правило, проходят в течение нескольких недель.

Помимо зидовудина для лечения инфекций, вызванных ВИЧ, используют и другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, в том числе аналог тимидина — ставудин (зерит♠), аналог гуанина — абакавир (зиаген♠), аналог аденина — диданозин (видекс♠), аналоги цитидина —

зальцитабин (хивид♠), ламивудин (эпивир♠, зеффикс♠) и эмтрицитабин. Все эти препараты эффективно ингибируют синтез вирусной ДНК, действуя подобно зидовудину, и таким образом подавляют репликацию ВИЧ. Большинство из них, так же как зидовудин, ингибируют синтез митохондриальной ДНК, оказывая такие же побочные эффекты (в том числе кроветворение).

Меньшим токсическим действием обладает ламивудин, который

вменьшей степени ингибирует ДНК-полимеразу в митохондриях клеток. Нейтропению ламивудин вызывает в дозах, превышающих обычно применяемые для лечения. Препарат обладает высокой биодоступностью (86%) и применяется внутрь. Ламивудин можно назначать детям, начиная с 3-ме- сячного возраста. Препарат также эффективен против вируса гепатита В. К ламивудину быстро развивается устойчивость, поэтому его, как правило, принимают в сочетании с другими препаратами, в том числе с зидовудином и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Тенофовир — ациклический нуклеотид, аналог дезоксиаденозин-мо- нофосфата, в структуре которого присутствует неполный цикл рибозы. Это единственный нуклеотидный ингибитор обратной транскриптазы, используемый для лечения ВИЧ-инфекций. Тенофовир эффективен

вотношении ВИЧ-1, ВИЧ-2 и вируса гепатита В. Тенофовир-дифосфат включается в цепь ДНК вместо природного фосфата дезоксиаденозина и вызывает терминацию этой цепи. Тенофовир применяют при лечении ВИЧ-инфекций у взрослых, а также при гепатите В.

Общие недостатки аномальных нуклеозидов и нуклеотидов при лечении ВИЧ-инфекций — многочисленные побочные эффекты, в том числе

связанные с нарушением кроветворения, а также развитие устойчивости к действию препаратов. Сравнительно недавно был разработан новый класс ингибиторов обратной транскриптазы, отличающийся от аномальных нуклеозидов по механизму действия и побочным эффектам.

39.2.2. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эти вещества ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-1, непосредственно связываясь с ферментом вблизи его каталитического центра. Это вызывает конформационные изменения в трехмерной структуре фермента, что приводит к снижению его активности. В результате происходит угнетение процесса транскрипции вирусной РНК и образования провирусной ДНК, необходимой для репликации вирусного генома и формирования новых вирионов. Ингибирование обратной транскриптазы носит неконкурентный характер. Ненуклеозидные ингибиторы не фосфорилируются и не включаются в цепь ДНК в процессе транскрипции, поэтому могут быть эффективны в отношении вирусов, резистентных к аномальным нуклеозидам. Кроме того, в отличие от них они не ингибируют ДНКполимеразу клеток.

В настоящее время используют три основных ненуклеозидных ингибитора — эфавиренз, невирапин и делавирдин. Все они эффективны в отношении ВИЧ-1 и практически не действуют на репликацию ВИЧ-2 и других ретровирусов.

Эфавиренз (сустива♠, стокрин♠) хорошо всасывается из кишечника (биодоступность около 50%), применяется внутрь, t½ составляет 40–55 ч, что позволяет назначать препарат 1 раз в день. Побочные эффекты со стороны ЦНС наиболее часто проявляются в виде головокружения, нарушения концентрации, дисфории, бессонницы, но могут возникать и более серьезные психозоподобные эффекты в виде бреда и галлюцинаций, депрессии или мании в особенности в начале лечения. Общий побочный эффект для всех ненуклеозидных препаратов — довольно частое появление сыпи. Из-за возможного тератогенного эффекта эфавиренз противопоказан при беременности.

Невирапин (вирамун♠) имеет высокую биодоступность (90%), при приеме внутрь t½ в начале лечения составляет 45 ч, но впоследствии уменьшается до 20–30 ч, что связано с аутоиндукцией ферментов, метаболизирующих препарат. Основные побочные эффекты — сыпь, повышение печеночных трансаминаз, гепатиты (с возможным смертельным исходом). Все перечисленные ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются при участии CYP3A4 и некоторых других изо-

ферментов, поэтому эти препараты могут быть вовлечены в клинически значимые лекарственные взаимодействия и аутоиндукцию ферментов метаболизма. Другая общая характеристика ненуклеозидных ингибиторов — быстрое развитие резистентности ВИЧ к действию препаратов, причем резистентность носит перекрестный характер. Исключение составляет новый препарат этравирин (интеленс♠), эффективный в отношении ВИЧ- 1, резистентного к другим ненуклеозидным препаратам. По этой причине ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы применяют только в сочетании с нуклеозидными препаратами и ингибиторами протеазы.

39.2.3. Ингибиторы вирусных протеаз (ингибиторы созревания вируса)

Это вещества пептидоподобной структуры, которые конкурентно связываются с активным центром протеазы ВИЧ (аспартилпротеазы), вызывая инактивацию этого фермента. Функция протеазы ВИЧ заключается в протеолитическом расщеплении длинной полипептидной цепи белкового предшественника (полипротеина, gag и pol), синтезируемого в клетке на основе вирусной иРНК, на отдельные белки вириона ВИЧ. В процессе расщепления образуются ферменты (обратная транскриптаза, интеграза, протеаза) и структурные белки, необходимые для сборки вириона и его созревания (см. рис. 39.5). Поэтому при применении ингибиторов протеазы формируются неполноценные вирусные частицы, неспособные заражать другие клетки.

Эта группа соединений появилась в середине 1990-х годов. Первым препаратом был саквинавир (инвираза♠), затем появились ритонавир (норвир♠), индинавир (криксиван♠), нелфинавир (вирасепт♠), ампренавир (агенераза♠), лопинавир, атазанавир (реатаз♠) и другие препараты. Комбинированный препарат лопинавира с ритонавиром выпускается под названием калетра♠.

Общим для ингибиторов протеазы являются некоторые фармакокинетические характеристики, в частности для них характерны высокая степень связывания с белками плазмы крови, метаболическая инактивация в печени при участии изофермента СYP3A4 и ингибирование этого изофермента, что определяет участие этих препаратов в лекарственном взаимодействии.

В наибольшей степени ингибирование СYP3A4 вызывает ритонавир, который в небольших дозах используется в сочетании с некоторыми другими препаратами этой группы для продления их действия. Это особенно касается препаратов с небольшой продолжительностью действия, таких

как саквинавир, индинавир, лопинавир, которые необходимо принимать 3 раза в день или чаще. При назначении вместе с ритонавиром частота приемов может быть уменьшена до 1 или 2 раз в день. Кроме того, ритонавир, действуя на СYP3A4 в печени и в стенке кишечника, угнетает пресистемную элиминацию и повышает биодоступность назначаемых с ним препаратов, что позволяет снизить их дозы. Исключение составляет нелфинавир, который в основном метаболизируется другими изоферментами (в меньшей степени СYP3A4) с образованием активного метаболита. Поэтому нелфинавир не назначают вместе с ритонавиром, но рекомендуют принимать во время еды вместе с пищей, богатой жирами. Прием вместе с пищей улучшает всасывание многих ингибиторов протеазы. Исключение составляет индинавир, всасывание которого при приеме во время еды (в особенности с жирной пищей) снижается на 75%.

Показания к применению. Ингибиторы протеазы назначают в составе комбинированной терапии одновременно с ингибиторами обратной транскриптазы при ВИЧ-инфекции у взрослых и детей.

Побочные эффекты. Наиболее частые для большинства препаратов этой группы — побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли в животе, диарея, тошнота, рвота), которые исчезают через месяц после начала лечения. К более серьезным осложнениям при длительном приеме препаратов относят повышение уровня атерогенных липопротеинов в плазме крови, липодистрофию, отмечается также повышение глюкозы в крови, риск развития сахарного диабета, нефролитиаза, поражения печени.

39.2.4. Ингибиторы адсорбции и проникновения вируса в клетку

Вирусы иммунодефицита человека атакуют Т-лимфоциты и макрофаги, на поверхности которых экспрессированы белки CD4, по сути являющиеся рецепторами для ВИЧ. Взаимодействие белка вирусной оболочки gp120 с CD4-рецептором обеспечивает предварительное связывание вируса с клеточной мембраной, но для проникновения вируса в клетку требуется дополнительное соединение с хемокиновыми рецепторами CCR5 и/или CXCR4 (см. рис. 39.5). Выделяют вирусы, использующие для корецепции CCR5, CCR5/CXCR4 или CXCR4. У европейцев распространена мутация гена CCR5. При этой мутации отсутствует восприимчивость к ВИЧинфекции, вызванной вирусом, использующим для ко-рецепции CCR5. Этот факт привел к созданию препарата маравирок, блокирующего CCR5.

На ранних стадиях заболевания вирусы проявляют больший тропизм к CCR5-рецепторам макрофагов, но при дальнейшем развитии инфекции повышается их способность к связыванию с CXCR4 на поверхности