книга / Alyautdin-Farmakologia

азолов и циклоспорина повышается риск развития нефротоксичности и гепатотоксичности, обусловленный циклоспорином. Следовательно, в этом случае необходимо назначать более низкие дозы циклоспорина. Помимо 14-α-деметилазы, группа цитохрома Р-450 включает также некоторые ферменты, которые играют ключевую роль в синтезе половых гормонов и гормонов коры надпочечников человека. Один из таких ферментов — 17,20-десмолаза, участвующая в биосинтезе тестостерона. Ингибирование 17,20-десмолазы —нежелательный побочный эффект некоторых противогрибковых средств, поскольку приводит к нарушению половой функции у мужчин. Противогрибковые препараты должны иметь максимальную избирательность действия в отношении 14-α-деметилазы грибов.

Тип действия этих препаратов зависит от концентрации: в малых дозах — преимущественно фунгистатическое действие, в больших дозах — фунгицидное.

Производные имидазола и триазола — противогрибковые средства широкого спектра действия. Азолы эффективны при кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, аспергиллезе, дерматомикозах. Резистентность грибов к этой группе встречается редко. Данная группа представлена препаратами для местного и системного применения (рис. 38.6).

Имидазолы

К имидазолам относят кетоконазол, клотримазол, миконазол, эконазол, бутоконазол, оксиконазол, сертаконазол и сульконазол♠ (см. рис. 38.6).

Кетоконазол — первый из азолов, эффективный при приеме внутрь для лечения системных микозов (см. рис. 38.6). Активен при поверхностных (дерматомикозах и кандидамикозах) и системных микозах (кандидозах, гистоплазмозах, кокцидиоидомикозах и бластомикозах), отрубевидном лишае, лейшманиозе, себорейной экземе. Кетоконазол иногда используют для подавления чрезмерной продукции глюкокортикоидов у пациентов с синдромом Кушинга или раком надпочечников. Угнетение образования андрогенов применяют у больных с распространенным раком предстательной железы. Препарат не эффективен при аспергиллезе. Кетоконазол хорошо всасывается из ЖКТ, проникает во многие органы и ткани, через ГЭБ не проходит. Метаболизируется в печени, выделяется преимущественно через ЖКТ. Назначают внутрь в таблетках 1 раз в сутки, местно в виде крема, раствора или шампуня. Препарат характеризуется значительной токсичностью, поэтому чаще используется местно.

Рис. 38.6. Химические структуры азолов

Побочные эффекты:

●тошнота, рвота, анорексия;

●гепатотоксичность;

●эндокринная система: угнетение биосинтеза тестостерона и кортикостероидов, что приводит к гинекомастии, олигоспермии, импотенции (антиандрогенное действие) у мужчин, нарушению менструального цикла у женщин;

●нервная система: головная боль, тремор, головокружение, сонливость, парестезии, судороги;

●тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия;

●аллергические реакции (крапивница, кожная сыпь, лихорадка). Клотримазол и эконазол применяют местно при дерматомикозах, кан-

дидозе рогового слоя кожи, роговицы, слизистой оболочки полости рта и глотки, кандидозном вульвовагините и отрубевидном лишае. Клотримазол эффективен в отношении анаэробов (Bacteroides, Gardnerella vaginalis), в высоких концентрациях — в отношении трихомонад.

Миконазол (так же как и клотримазол) плохо всасывается при приеме внутрь, поэтому его применяют местно при дерматомикозах, кандидамикозах кожи и слизистых оболочек, внутрь при грибковых инфекциях

ЖКТ, кандидозном вульвовагините, для профилактики кандидоза слизистой оболочки полости рта и глотки при лечении ингаляционными глюкокортикоидами. В дополнение к основному механизму противогрибкового действия азолов миконазол нарушает синтез жирных кислот и угнетает грибковые окислительные и пероксидазные ферменты. Выпускают в виде таблеток и геля для приема внутрь, раствора (жидкость) и спиртового раствора (настойка) для местного применения, таблеток и свечей интравагинальных. При приеме препарата возможны диспепсия и аллергические сыпи, аллергический контактный дерматит, жжение, покалывание, покраснение в месте нанесения, гипонатриемия.

Бутоконазол используют при кандидозе влагалища местно в виде крема; оксиконазол — при грибковых заболеваниях кожи; сертаконазол (залаин♠) — в виде крема при поверхностных микозах кожи (дерматофитиях), кандидозе, отрубевидном (разноцветном) лишае, в виде интравагинальных суппозиторий — при кандидозном вульвовагините; сульконазол♠ — в виде крема или раствора при дерматомикозах (дерматофитиях).

Триазолы

К триазолам относят итраконазол, флуконазол, вориконазол, терконазол и позаконазол, а также равуконазол (в настоящее время проходит клинические испытания) (см. рис. 38.6). В сравнении с триазолами отличаются более избирательным действием в отношении 14α-деметилазы грибов, практически не блокируют 17,20-десмолазу, отвечающую за образование половых гормонов и глюкокортикоидов.

Итраконазол эффективен при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, аспергиллезе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, паракокцидиоидозе, а также при дерматомикозах. Учитывая широкий спектр действия и низкую токсичность, итраконазол в значительной степени заменил кетоконазол в лечении системных микозов. Итраконазол доступен как для перорального, так и внутривенного введения. Всасывание итраконазола при введении внутрь максимальное

вкислой среде желудка. Итраконазол в капсулах лучше всасывается во время приема плотной пищи, а раствор препарата — при приеме натощак (раствор назначают за 1 ч до еды или через 2 ч после еды). Раствор итраконазола применяют при неэффективности флуконазола. Высоколипофильный итраконазол лучше транспортируется в органы и ткани с высоким содержанием жира — печень, почки. Итраконазол плохо проникает

в«водные» среды спинномозговую жидкость, мочу или слюну. Препарат может накапливаться в коже и ногтевых пластинках. Итраконазол можно использовать при некоторых менингеальных грибковых инфекциях в свя-

зи с высокой концентрацией препарата в мозговых оболочках. Препарат окисляется в печени до активного метаболита — гидрокси-итраконазола, который более чем на 90% связывается с белками плазмы. Гидрокси-итра- коназол угнетает грибковую 14α-деметилазу. По сравнению с кетоконазолом и флуконазолом итраконазол показывает высокую эффективность при аспергиллезе, бластомикозе и гистоплазмозе.

Побочные эффекты:

●гепатотоксичность;

●тошнота, рвота, боли в животе, диарея;

●аллергические реакции;

●гипокалиемия, отек стоп;

●головная боль, головокружение;

●выпадение волос.

Флуконазол — противогрибковый препарат из группы производных триазола, содержит два атома фтора (см. рис. 38.6). Несмотря на более высокую стоимость, флуконазол в настоящее время — наиболее широко используемый противогрибковый препарат. Применяют при системных микозах: кандидамикозе, криптококкозе, бластомикозе, гистоплазмозе, кокцидиоидомикозе, а также при дерматомикозах. Относительно низкий токсический профиль и высокая степень проникновения в спинномозговую жидкость делают флуконазол препаратом выбора при системном кандидозе и криптококковом менингите. Вследствие осложнений, связанных с интратекальным введением амфотерицина B, флуконазол — препарат первого ряда при кокцидиоидовом менингите. Хотя флуконазол и активен в отношении возбудителей бластомикоза, гистоплазмоза, споротрихоза, он уступает по эффективности в отношении возбудителей этих инфекций итраконазолу. Флуконазол неэффективен при аспергиллезе.

Флуконазол — гидрофильный триазол, поэтому используется перорально и внутривенно. При приеме внутрь препарат хорошо всасывается, биодоступность составляет около 100%, и, в отличие от кетоконазола

иитраконазола, его абсорбция не зависит от pH желудочного сока. Флуконазол свободно поступает в спинномозговую жидкость, мокроту, мочу

ислюну. Флуконазол выводится в основном через почки. Грибковая резистентность к флуконазолу развивается быстро, и виды грибов Candida — наиболее значимые патогены при развитии устойчивости. Механизмы резистентности к ЛС включают мутации грибковых ферментов системы Р450 и образование транспортных систем, осуществляющих активное выведение препарата. Флуконазол взаимодействует со множеством ЛС. Например, он увеличивает содержание амитриптилина, циклоспорина, фенитоина, варфарина, в то время как карбамазепин, изониазид и фено-

барбитал снижают концентрации флуконазола. Побочные эффекты включают тошноту, рвоту, боль в животе и диарею (примерно у 10% пациентов), а также обратимую алопецию при длительной пероральной терапии. Отмечены редкие случаи синдрома Стивенса–Джонсона и печеночной недостаточности.

Позаконазол демонстрирует мощную фунгицидную активность в отношении аспергилл in vitro и зигомицетов — in vitro и in vivo. Препарат используют для профилактики кандидамикоза и аспергиллеза у пациентов старше 13 лет с продолжительной нейтропенией или тяжелой степенью реакции отторжения трансплантата.

Вориконазол — противогрибковое средство, производное триазола. Применяется перорально и парентерально. Вориконазол, наряду с итраконазолом, обладает самым широким спектром противогрибкового действия среди всех пероральных средств. Это препарат выбора при лечении инвазивного аспергиллеза и других грибковых инфекций, вызванных Fusarium и Scedosporium. Вориконазол действует фунгицидно на практически все виды аспергилл, его спектр действия включает также виды Candida. Он неэффективен при лечении зикомикозов. По сравнению с амфотерицином В вориконазол показывает значительно лучшие результаты, особенно в трудно поддающихся лечению микозах, например, у реципиентов с аллогенной пересадкой костного мозга, пациентов с инфекциями ЦНС с диссеминированной инфекцией. Вориконазол в значительной степени ингибирует печеночные ферменты Р450, поэтому необходимо использовать более низкие дозы циклоспорина и такролимуса при совместном приеме с вориконазолом. Противопоказано применение вориконазола с ритонавиром, рифампицином и рифабутином в связи с тем, что они ускоряют метаболизм вориконазола в печени. Лекарственная форма вориконазола для внутривенного введения содержит вспомогательное вещество — сульфобутиловый эфир циклодекстрина (СБЭЦ). При внутривенном приеме вориконазола СБЭЦ полностью выводится почками. У пациентов с почечной недостаточностью препарат не следует применять внутривенно, потому что СБЭЦ накапливается и оказывает токсическое действие на ЦНС. Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, сыпь, лихорадка, гепатотоксичность (как правило, корректируется путем уменьшения дозы). Необычные визуальные симптомы (фотофобия и изменение цветовосприятия) появляются на пике плазменной концентрации вориконазола; как правило, эти симптомы длятся от 30 до 60 мин.

Равуконазол — производное флуконазола, обладает расширенным спектром противогрибковой активности in vitro против нескольких видов

гриба, в том числе Aspergillus и относительно устойчивых видов Candida — Candida krusei и Candida glabrata.

38.2.2. Ингибиторы синтеза клеточной стенки грибов — эхинокандины

Ключевые компоненты грибковой клеточной стенки — хитин, β-(1,3)- D-глюкан, β-(1,6)-D-глюкан и гликопротеины. Поскольку человеческие клетки не имеют клеточной стенки, компоненты клеточной стенки грибков представляют собой уникальные мишени для противогрибковой терапии, поэтому противогрибковые средства относительно безопасны для человеческого организма.

Эхинокандины — новый класс противогрибковых средств, неконкурентно угнетающих синтез β-(1,3)-D-глюкана грибковой клеточной стенки. Они блокируют β-(1,3)-D-глюкан синтазу — фермент, добавляющий остатки глюкозы из УДФ-глюкозы (молекулы-донора) в растущие полисахаридные цепочки. Угнетение биосинтеза клеточной стенки обусловливает нарушение целостности клеточной стенки грибов, что приводит

космотическому стрессу, лизису грибковой клетки и в конечном счете

кклеточной гибели грибков.

Кэхинокандинам относят каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин —полусинтетические липопептиды, полученные из натуральных продуктов. Эхинокандины in vitro и in vivo проявляют противогрибковую активность в отношении штаммов Candida и Aspergillus. Все три эхинокандина фунгицидно действуют на штаммы Candida, включая Candida glabrata и Candida krusei, и фунгистатически на штаммы Aspergillus. Все три средства в настоящее время доступны только в инъекционной форме,

потому что обладают недостаточной биодоступностью при приеме внутрь. Каспофунгин (кансидас♠) — первый представитель эхинокандинов, полусинтетический липопептид. Препарат применяют внутривенно 1 раз в сутки в начальной терапии кандидоза пищевода и кандидемии, в качестве паллиативной терапии при аспергиллезе и эмпирической терапии при фебрильной нейтропении, резистентных к амфотерицину В и вориконазолу.

Препарат хорошо переносится, возможны флебиты в месте введения. Как и другие эхинокандины, каспофунгин на 97% связывает-

ся с белками плазмы. Метаболизируется в печени путем гидролиза и N-ацетилирования; плохо проникает в спинномозговую жидкость (хотя тесты на животных показывают, что эхинокандины проявляют некоторую активность в ЦНС). Коррекция дозы необходима у пациентов с умеренной печеночной дисфункцией, потребность в контроле дозы

отсутствует при почечной недостаточности. Совместное применение

сциклоспорином значительно повышает концентрацию каспофунгина в плазме и повышает уровень печеночных ферментов. Для достижения терапевтической концентрации в плазме необходимо повышать вводимую дозу каспофунгина у пациентов, получающих нелфинавир, эфавиренз, фенитоин, рифампин, карбамазепин или дексаметазон, так как эти препараты — индукторы микросомальных ферментов печени.

Микафунгин — полусинтетическое средство, полученное из грибов Coleophoma empedri, используется для лечения кандидоза пищевода, профилактики грибковых инфекций у реципиентов гематопоэтических стволовых клеточных трансплантатов.

Анидулафунгин — полусинтетическое средство, выделенное из грибов Aspergillus nidulans, одобрен для лечения кандидоза пищевода и кандидемии. Возможно применение эхинокандинов в сочетании с амфотерицином B, флуцитозином, итраконазолом или вориконазолом у пациентов

срефрактерными грибковыми инфекциями.

Эхинокандины обычно хорошо переносятся; профиль побочных эффектов сопоставим с таковым флуконазола. Вследствие наличия в структуре пептидной цепочки эхинокандины вызывают симптомы, связанные с высвобождением гистамина: сыпь, зуд, бронхоспазм. Другие побочные эффекты включают головную боль, лихорадку (чаще у каспофунгина), аномальные печеночные тесты, и редко — гемолиз.

38.2.3. Ингибиторы скваленэпоксидазы

В процессе синтеза эргостерола сквален преобразуется в ланостерол при участии скваленэпоксидазы. Ингибиторы скваленэпоксидазы предотвращают образование ланостерола — предшественника эргостерола. Эти препараты также способствуют накоплению токсичных метаболитов сквалена в грибковых клетках, что приводит к фунгицидному действию:

●аллиламины (производные N-метилнафталина) — тербинафин и нафтифин;

●бензиламины — бутенафин.

Аллиламины — синтетические ЛС. В отличие от азолов, блокируют ранние стадии синтеза эргостерола. Аллиламины обладают широким спектром активности, однако клиническое значение имеет только их действие на возбудителей дерматомикозов, в связи с чем основные показания к назначению аллиламинов — дерматомикозы.

Тербинафин — противогрибковое средство для лечения дерматомикозов (см. рис. 38.6). Препарат применяют внутрь (в виде таблеток) и местно

(в виде крема). При пероральном приеме препарат на 99% связывается с белками плазмы, также проходит пресистемный метаболизм в печени. Вследствие элиминации при первом прохождении через печень биодоступность тербинафина составляет 40%. Период полувыведения препарата — примерно 300 ч, так как тербинафин накапливается в коже, ногтях

ижировых клетках. Внутрь препарат используют для лечения онихомикозов, микозов волосистой части головы и кожи, а также при отрубевидном лишае. Тербинафин не рекомендуется пациентам с почечной или печеночной недостаточностью, а также беременным. При приеме внутрь возможны: потеря аппетита, тошнота, боли в животе, диарея, кожные реакции (например, сыпь). Очень редко пероральная форма препарата приводит к гепатотоксичности, синдрому Стивенса–Джонсона, нейтропении, обострению псориаза или подострой кожной красной волчанке. Печеночные ферменты должны контролироваться на протяжении курса лечения. При местном применении возможно появление гиперемии, зуда, жжения, аллергических реакций в месте нанесения крема. Уровень тербинафина в плазме увеличивает циметидин (ингибитор цитохрома Р450)

иснижает рифампин (индуктор цитохрома P450).

Нафтифин, так же как тербинафин, ингибитор сквален-2,3-эпоксидазы, обладает широким спектром противогрибковой активности. Нафтифин используют только местно в виде крема или геля 2 раза в день; он эффективен при эпидермофитии кистей и стоп, онихомикозе, кандидозе кожи, отрубевидном лишае. In vitro проявляет фунгицидную активность в отношении дерматофитов и фунгистатическую активность в отношении дрожжеподобных грибов рода Candida, включая Candida albicans. Препарат хорошо переносится. В месте нанесения может вызвать сухость и покраснение кожи, жжение, зуд.

Бутенафин (ментакс♠) — производное бензиламина, противогрибковое средство для местного применения. По механизму и спектру противогрибкового действия схож с аллиламинами. Используют в виде крема 1 раз в сутки. Аллиламины и бензиламины более эффективны в лечении дерматофитий и особенно отрубевидного лишая, чем азолы для местного применения. Однако они уступают азолам в лечении кандидоза кожи.

Циклопирокс (батрафен♠) — противогрибковое средство с фунгицидным действием. Используют в виде крема, геля, суспензии и лосьона для лечения отрубевидного лишая, грибковых поражений кожи и слизистых оболочек (например, вагинального кандидоза); в виде лака для ногтей — при онихомикозах. 1% шампунь с циклопироксом применяют для лечения себорейного дерматита волосистой части головы. В месте нанесения может вызвать шелушение и покраснение кожи, жжение, зуд.

Галопрогин — галогенированный эфир фенола. Применяют 2 раза в день в течение 2–4 нед в виде крема или раствора для лечения дерматофитии стоп, туловища и кистей, отрубевидного лишая. Во время лечения этим препаратом отмечаются раздражение, зуд, жжение, увеличение мацерации в месте нанесения. Препарат плохо всасывается через кожу; преобразуется в трихлорфенол в организме.

Толнафтат (тинактин♠) — производное тиокарбамата. Препарат применяют 2 раза в день в виде крема, геля, присыпки, раствора для лечения

ипрофилактики дерматомикозов, отрубевидного лишая. Неэффективен

при кандидозе. Возможны аллергические реакции.

Аморолфин (лоцерил♠) — производное морфолина. Ингибирует дельта- 14-редуктазу и дельта-7-8-изомеразу, участвующие в биосинтезе эргостерола грибов, способствует накоплению аномальных стеролов, нарушая структуру клеточной мембраны гриба. В зависимости от концентрации оказывает фунгистатическое или фунгицидное действие. Используют для лечения онихомикозов. В месте нанесения может вызвать покраснение кожи, жжение, зуд.

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют препараты ундециленовой кислоты и ее солей (мази цинкундан♠, ундецин♠, микосептин♠), а также калия йодид.

При лечении кандидамикозов местно применяют бис-четвертичное аммониевое соединение — деквалиния хлорид, оказывающее антибактериальное и фунгицидное действия. Назначают деквалиния хлорид в виде 0,5

и1% мази при лечении грибковых заболеваний кожи, а также в виде карамели при воспалительных заболеваниях полости рта (фарингит, тонзиллит)

икандидозном стоматите. Препарат может вызвать аллергические реакции.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Ингибитор синтеза клеточной стенки грибков: а) итраконазол; б) тербинафин;

в) амфотерицин В; г) каспофунгин.

2.При системных (глубоких) микозах используют: а) амфотерицин В; б) тербинафин; в) итраконазол; г) гризеофульвин.

3.Гризеофульвин:

а) эффективен только при дерматомикозах; б) эффективен при системных микозах; в) эффективен при кандидамикозе;

г) нарушает деление грибков, ингибируя митоз; д) нарушает синтез эргостерола цитоплазматической мембраны

грибков; е) повышает проницаемость цитоплазматической мембраны, образуя

каналы.

4.Полиеновые антибиотики: а) амфотерицин В; б) каспофунгин; в) итраконазол; г) нистатин; д) гризеофульвин.

5.Тербинафин:

а) производное имидазола; б) антиметаболит; в) производное аллиламина;

г) нарушает синтез эргостерола цитоплазматической мембраны грибков;

д) нарушает деление грибков, ингибируя митоз; е) эффективен при онихомикозах; ж) эффективен при системных микозах.