книга / Alyautdin-Farmakologia

поэтому используется только в комбинации с ингибитором фермента; вводится парентерально:

а) ампициллин; б) хлорамфеникол; в) имипенем; г) доксициклин.

5.Рациональная комбинация антибиотиков: а) аминогликозиды + пенициллины; б) аминогликозиды + полимиксины; в) тетрациклины + пенициллины; г) макролиды + линкозамиды.

Глава 38

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Противогрибковыми средствами называют ЛВ, которые применяют для лечения микозов — заболеваний, вызываемых патогенными или ус- ловно-патогенными грибами. Идеальное противогрибковое средство должно обладать широким спектром действия, низкой токсичностью, способностью проникать в спинномозговую жидкость, мочу и кости при различных путях введения.

Все грибковые заболевания можно разделить на 3 группы (табл. 38.1).

Таблица 38.1. Классификация противогрибковых средств по клиническому применению

●Первую группу составляют системные (глубокие) микозы, при которых поражаются внутренние органы и ЦНС. К таким микозам относят аспергиллез, кокцидиоидомикоз, криптококкоз, гистоплазмоз, бластомикоз и др.

●Ко второй группе относят поверхностные микозы (дерматомикозы) —

грибковые поражения кожи, ногтей, волос, вызванные дерматофитами. К дерматомикозам относят трихофитию, микроспорию, эпидермофитию и др.

●Третью группу составляют кандидамикозы. Наиболее распространенный представитель — Candida albicans. По локализации выделяют

поверхностный (поражения слизистых оболочек пищеварительного тракта, бронхов, половых органов, кожи) и системный (поражения легких, мочеполовой системы, ЦНС, суставов, иногда — септицемия) кандидамикоз.

Для лечения грибковых заболеваний используют антибиотики и синтетические средства.

Классификация противогрибковых средств основана на способах получения и химической структуре препаратов.

●Антибиотики:

—полиеновые антибиотики: амфотерицин В; нистатин; леворин; натамицин;

—гризеофульвин.

●Полусинтетические средства:

—каспофунгин.

●Синтетические средства:

—антиметаболиты: флуцитозин;

—производные имидазола: кетоконазол (низорал♠); клотримазол (канестен♠); миконазол; эконазол (певарил♠);

—производные триазола: флуконазол (дифлюкан♠); итраконазол (орунгал♠, ирунин♠, итразол♠); вориконазол;

—производные N-метилнафталина: тербинафин (ламизил♠); нафтифин (экзодерил♠);

—производные бензиламина: бутенафин (ментакс♠);

—производные морфолина: аморолфин;

—производные ундециленовой кислоты: ундецин♠; цинкундан♠; микосептин♠;

—бис-четвертичные аммониевые соли: деквалиния хлорид (декамин♠);

—калия йодид.

38.1. ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ АНТИБИОТИКИ

Полиеновые антибиотики — вещества сложного химического строения, содержащие полиненасыщенное макроциклическое лактонное кольцо. Состоят из липофильной (полиеновой) и гидрофильной частей. Липофильная часть взаимодействует с эргостеролом цитоплазматической мембраны грибков, выполняющей функции, аналогичные холестерину в мембране клеток человека. При этом в клеточной мембране гриба образуется канал, выстланный гидрофильной частью молекулы антибиотика.

Coccidioides, возможно интратекальное введение. Выделяется из организма почками, t½ составляет 24–48 ч, но при систематическом применении может возрастать до 15 дней вследствие кумуляции в тканях. Продолжительность действия при внутривенном введении составляет 4–6 ч.

Побочные эффекты при внутривенном введении:

●цитокиновый «шторм» в первые часы после введения препарата: выделение фактора некроза опухолей (ФНО-α), интерлейки- на-1 (ИЛ-1) из клеток иммунной системы макроорганизма. ФНО-α и ИЛ-1 вызывают повышение температуры тела, озноб, гипотензию. Для уменьшения этих реакций необходимо уменьшить скорость введения препарата, а также ввести жаропонижающие средства (парацетамол, НПВС или гидрокортизон);

●головная боль, полинейропатия, нечеткость зрения, диплопия, парезы, тремор, судороги;

●тошнота, рвота;

●нефротоксичность (гипокалиемия, гипомагниемия, ацидоз, цилиндрурия). Механизм нефротоксического действия, возможно, обусловлен сужением афферентных артериол почек, что ведет к их ишемии. Для коррекции необходим прием солей калия и магния;

●тромбоцитопения, анемия, связанная со снижением образования

эритропоэтина, поэтому рекомендуется прием рекомбинантного эритропоэтина♠;

●аллергические реакции;

●тромбофлебит в месте инъекции.

С целью уменьшения нефротоксичности были созданы липидные лекарственные формы амфотерицина В. Стратегия заключается во включении амфотерицина B в липосомы или другие липидные переносчики с целью предотвращения воздействия на проксимальные канальцы нефрона:

●липосомальный амфотерицин В — амбизом♠;

●липидный комплекс амфотерицина В — абелсет♠;

●коллоидная дисперсия амфотерицина В — амфоцил♠. Высвобождение активного вещества происходит только при контакте

склетками гриба, при этом липосомы препятствуют действию на нормальные ткани. Препараты идентичны по эффективности друг к другу и к природному амфотерицину деоксихолату, но менее токсичны и дороже. Липосомальные формы амфотерицина В можно использовать при тяжелых формах системных микозов у пациентов с почечной недостаточностью.

Нистатин и леворин при местном применении наиболее активно действуют на дрожжеподобные грибы рода Candida. Препараты применяют

внутрь, они практически не всасываются из ЖКТ и оказывают местное действие. Применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника. С профилактической целью препараты назначают для предупреждения развития кандидоза при применении антибиотиков широкого спектра действия. При приеме препаратов могут наблюдаться аллергические реакции, диспепсические расстройства.

Натамицин (пимафуцин♠) — тетраеновый полиеновый антибиотик, продуцируемый Streptomyces natalensis. Обладает широким спектром активности и фунгицидным характером действия. При местном применении эффективен преимущественно в отношении грибов рода Candida, дерматомицетов (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), трихомонад. При приеме внутрь практически не всасывается из ЖКТ. Применяют для лечения кандидомикозов кожи, слизистых оболочек полости рта и глотки, влагалища, кишечника, трихомонадного вульвовагинита, в качестве дополнительного средства при лечении дерматомикозов гризеофульвином.

Гризеофульвин — антибиотик, продуцируемый Penicillium griseofulvum (рис. 38.2). По химическому строению он отличается от полиеновых антибиотиков. Гризеофульвин обладает узким спектром активности (грибыдерматофиты) и эффективен только при дерматомикозах. Гризеофульвин угнетает митоз грибков. В микротрубочках грибов препарат взаимодействует с тубулином и белком, связанным с микротрубочками, и тем самым нарушает формирование веретена деления. Препарат также угнетает синтез РНК и ДНК грибов. В итоге препарат нарушает процесс деления грибковых клеток, т.е. оказывает фунгистатическое действие. Гризеофульвин накапливается в кератинсодержащих клетках кожи, волос и ногтей, прочно связывается с вновь образованным кератином, тем самым предотвращая поражение грибком новых формирующихся клеток. Постепенно происходит слущивание инфицированных клеток и их полная замена. Лечебный эффект развивается медленно: при инфекциях кожи и волос

в течение 2–6 нед, ногтей — 6–12 мес. Гризеофульвин хорошо всасывается

из ЖКТ, особенно при приеме с жирной пищей. Гризеофульвин применяют при поражениях стоп, кистей, кожи головы, волос и ногтей.

Гризеофульвин — индуктор микросомальных ферментов печени (цитохрома

Р-450), поэтому ускоряет метаболизм, а значит, ослабляет действие антикоагулянтов непрямого действия, глюкокортикоидов, эстрогенсодежащих пероральных контрацептивов. Гризеофульвин может усугубить течение перемежающейся порфирии, усиливает токсические эффекты спирта этилового.

К побочным эффектам относят:

●головную боль, головокружение, спутанность сознания, нарушение ближнего зрения, периферические невриты;

●тошноту, рвоту, диарею, изжогу, сухость во рту, стоматит;

●лейкопению, нейтропению и моноцитоз;

●нарушение функции печени (повышение уровня трансаминаз, желтуха);

●альбуминурию;

●сывороточную болезнь, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, токсический эпидермальный некролиз.

38.2. СИНТЕТИЧЕСКИЕ ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Флуцитозин (фторцитозин♠) — 4-амино-5-фторпиримидин, ингибитор синтеза нуклеиновых кислот грибов (рис. 38.3).

(5-ФУ). 5-ФУ — антиметаболит, используется в противоопухолевой химиотерапии. Последующие реакции превращают 5-ФУ в 5-фтор-2- диоксиуридиловую кислоту (5-ФдУМФ) — ингибитор тимидилатсинтазы. Ингибирование тимидилатсинтазы приводит к нарушению синтеза пиримидинов, угнетению синтеза ДНК и делению клеток (рис. 38.4). Одновременно 5-фтор-уридин-5´-трифосфат инкорпорируется в РНК вместо урацила, нарушается синтез белков. Флуцитозин обладает фунгистатическим действием в большинстве случаев. Хотя клетки млекопитающих и лишены цитозинпермеазы и цитозиндезаминазы, грибки и бактерии в кишечнике макроорганизма превращают флуцитозин

в5-фторурацил, который может вызывать неблагоприятные эффекты

вклетках человека.

флуцитозин

цитозиндезаминаза

Рис. 38.4. Механизм действия флуцитозина

Спектр действия флуцитозина при монотерапии ограничивается системным кандидозом, криптококкозом и хромомикозом. Препарат применяют внутривенно капельно или внутрь каждые 6 ч. Фармакокинетическое преимущество флуцитозина — его большой объем распределения, с высокой степенью проникновения в ЦНС, глаза и мочевые пути. Концентрация препарата в спинномозговой жидкости составляет 65–90%.

Амфотерицин В потенцирует действие флуцитозина. Механизм этого синергитического взаимодействия, вероятно, заключается в усилении поглощения флуцитозина грибковыми клетками в связи с амфотерицининдуцированным повреждением грибковой плазматической мембраны. Комбинированное применение этих препаратов позволяет уменьшить терапевтическую дозу амфотерицина В и, тем самым, его побочные эффекты. Совместное применение препаратов сокращает продолжительность курса лечения, предотвращает развитие устойчивости возбудителей, наблюдаемой при монотерапии флуцитозином. Применение этой комбинации особенно эффективно при лечении криптококкозного менингоэнцефалита и эндокардита, аспергиллеза, а также при кандидамикозе ЦНС, мочевыводящих путей.

Побочные эффекты:

●гематологические реакции — лейкопении и тромбоцитопения;

●тошнота, рвота, диарея;

●дисфункция печени;

●кожные сыпи.

Флуцитозин противопоказан при беременности.

38.2.1. Азолы

Механизм действия азолов (производные имидазола и триазола) и тербинафина связан с нарушением образования эргостерола в грибковой клетке. Эти препараты ингибируют ключевые ферменты биосинтеза эргостерина (рис. 38.5).

14-α-деметилаза входит в группу ферментов, известных под общим названием «цитохром Р450». Все ферменты группы цитохрома Р450 содержат гематиновый железосодержащий пигмент. Азолы связываются с атомом железа гематиновой группы и инактивируют 14-α-деметилазу, что приводит к нарушению синтеза эргостерола и накоплению ланостерола и других стеролов. Их включение в мембрану вместо эргостерола значительно нарушает структуру и функцию клеточной мембраны грибов.

Снижениесинтезаэргостерола,атакженакопление14α-метилстеролов разрушает плотно упакованные ацильные цепи фосфолипидов мембран грибов. Дестабилизация грибковой мембраны приводит к дисфункции мембранных ферментов, в том числе участвующих в цепи транспорта электронов, и в конечном итоге к гибели клеток. Азолы не являются полностью избирательно действующими на грибковую систему ферментов цитохрома Р-450. Они могут также угнетать ферменты Р450 печени. В связи с тем, что степень угнетения печеночных ферментов Р450