книга / Alyautdin-Farmakologia

Глава 35

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

В данной главе рассматриваются иммунотропные средства — ЛС, регулирующие выраженность иммунного ответа.

35.1. ИММУНОСУПРЕССИВНЫЕ СРЕДСТВА

Основная функция иммунной системы состоит в распознавании и элиминации чужеродных структур — патогенных микроорганизмов и опухолевых клеток. Распознавание антигена, попавшего в организм человека, осуществляют так называемые антигенпрезентирующие клетки (АПК), к которым относят макрофаги, дендритные клетки и В-лимфоциты. С помощью ферментов эти клетки формируют («процессируют») антигенный пептид, представленный специальной молекулой — главным комплексом гистосовместимости (Major Histocompatibiliy Complex — МНС). Затем этот комплекс с антигенным пептидом появляется на поверхности АПК для его распознавания и связывания с рецептором Т-лимфоцита. При этом молекулы МНС I класса активируют CD8 Т-киллеры, уничтожающие клет- ку-носитель антигена, а молекулы МНС II класса стимулируют реакцию на чужеродные протеины — деление клеток CD4 Т-хелперов, стимулирующих B-клетки для синтеза антител к данному антигену.

Для активации Т-лимфоцитов необходимо, чтобы кроме комплекса с МНС антигенпредставляющей клетки образовался ко-рецепторный комплекс между CD28 Т-лимфоцита и CD80/86 на поверхности АПК (рис. 35.1).

При выполнении указанных условий в дальнейшем за счет последующей активации белка CD3 в цитоплазме лимфоцита повышается уровень Са2+, что сопровождается активацией Са2+-связывающего белка — кальцинейрина (CaN). Последний представляет собой фосфатазу, активиру-

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 775

ющую специальное семейство белков — ядерный фактор активированного Т-лимфоцита (Nuclear Factor of Activated T-Cells — NFAT). Связываясь с NFAT, СаN дефосфорилирует эти белки, инициируя их транслокацию в ядро Т-лимфоцита, взаимодействие с ДНК и активацию транскрипции гена интерлейкина-2 (ИЛ-2).

Синтезированный ИЛ-2 стимулирует одноименные интерлейкиновые рецепторы, вызывая пролиферацию и дифференцировку Т-лимфоцитов, переключая клеточный цикл с G1 на S-фазу. При этом активированные Т-лимфоциты 1-го типа продуцируют интерферон-гамма (ИФНγ), тем самым запуская клеточный иммунитет, активируя макрофаги и Т-киллеры. Другой пул лимфоцитов — Т-лифоциты 2-го типа — продуцируют ИЛ-4, вызывающий пролиферацию и дифференцировку В-лимфоцитов, «запуская» гуморальный иммунитет (см. рис. 35.1).

Иммунные механизмы, защищающие организм от повреждающих чужеродных агентов, в определенных условиях могут стать причиной нежелательных реакций, в том числе аутоиммунных заболеваний и реакции отторжения трансплантата. Аутоиммунные заболевания вызваны нарушением функции иммунной системы в целом или ее отдельных компонентов и приводят к аутоагрессии в отношении собственных органов и тканей. Реакция отторжения трансплантата — серьезное ограничение, снижающее эффективность пересадки органов. Прогресс хирургической техники значительно расширил возможности трансплантологии, поэтому потребность в препаратах, которые смогут предотвратить отторжение этих органов, весьма высока.

Иммуносупрессоры (иммунодепрессанты) — препараты, применяемые для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.

Классификация иммуносупрессоров

●Цитостатики:

—антиметаболиты: азатиоприн; микофенолата мофетил;

—алкилирующие средства: циклофосфамид.

●Глюкокортикоиды: преднизолон; дексаметазон.

●Селективные ингибиторы синтеза и действия цитокинов:

—ингибиторы кальцинейрина: циклоспорин; такролимус;

—сиролимус.

●Препараты моноклональных антител:

—антитела к ФНО-α: этанерцепт; инфликсимаб;

—антитела к рецептору ИЛ-2: даклизумаб; базиликсимаб;

—разные: иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин♠); муромонаб-CD3 (OKT-3); алемтузумаб.

35.1.1. Цитостатики

Цитостатики — это препараты, способные подавлять рост и дифференцировку клеток. Эти ЛВ часто применяются в онкологии, поэтому они подробно рассмотрены в главе «Противоопухолевые препараты». Кроме того, цитостатики способны оказывать выраженное иммуносупрессорное действие, связанное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов. Однако их действие не избирательно, и поэтому они способны подавлять деление и других быстро пролиферирующих клеток, в основном, элементов крови, вызывая лейкопению, тромбоцитопению и анемию.

Азатиоприн — первый препарат, получивший широкое применение при трансплантации органов. Азатиоприн в печени метаболизируется в 6-меркаптопурин, который, в свою очередь, превращается в 6-тио- ГТФ. Этот метаболит инкорпорируется в ДНК и РНК, но ввиду структурных различий с нормальными основаниями угнетает дальнейший синтез нуклеиновых кислот, что приводит к снижению пролифирации Т- и В-лимфоцитов. В качестве иммуносупрессивного агента применяется не только при трансплантации органов, но и при аутоиммунных заболеваниях — ревматоидном артрите, системной красной волчанке и неспецифическом язвенном колите. Среди лекарственных взаимодействий важно отметить угнетение аллопуринолом метаболизма активных дериватов меркаптопурина, что усиливает и удлиняет его действие.

Микофенолата мофетил — предшественник микофеноловой кислоты, селективного и обратимого ингибитора инозинмонофосфатдегидрогеназы (ИМФДГ), ключевого фермента синтеза пуринов. Микофеноловая кислота ингибирует синтез de novo гуанозиновых нуклеотидов (рис. 35.2), тем самым угнетая (как и 6-меркаптопурин) синтез ключевых компонентов ДНК, необходимых для активной пролиферации Т- и В-лимфоцитов. Избирательность действия препарата определяется тем, что синтез пуринов de novo необходим Т-лимфоцитам в большей степени, чем другим клеткам, способным использовать уже синтезированные пурины. Препарат применяют при трансплантации сердца, почек и печени. Среди побочных действий наиболее часто встречаются диарея, тошнота, рвота, анемия и лейкопения. Микофенолат мофетил противопоказан при беременности.

Циклофосфамид. Активные метаболиты циклофосфамида алкилируют ДНК и белки в клетках, при этом алкильные сшивки ДНК располагаются в местах, труднодоступных для воздействия репаративных механизмов клетки, что приводит к невозможности ее деления. При этом влияние циклофосфамида более выражено на популяцию В-лимфоцитов. Как правило, препарат применяют короткими курсами при пересадке костного мозга.

Рис. 35.2. Механизм действия микофенолата мофетила

При поддерживающей терапии системной красной волчанки и идиопатической тромбоцитопенической пурпуры препарат назначают в малых дозах.

35.1.2. Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды были первыми препаратами, использовавшимися в качестве иммунносупрессоров при трансплантации органов. На сегодняшний день они не потеряли своей актуальности и широко используются для лечения аутоиммунных заболеваний и при реакции отторжения трансплантата. Один из самых эффективных иммуносупрессоров среди глюкокортикоидов — преднизолон. Глюкокортикоиды проникают через мембрану клеток, связываются с соответствующим внутриклеточным рецептором, который перемещается в ядро клетки. Действие глюкокортикоидов опосредуется через регуляцию активности промоутеров. Иммуносупрессорное действие обусловлено ингибированием транскрипции ДНК, кодирующей МНС, провоспалительных цитокинов и угнетением пролиферации Т-лимфоцитов. Подробнее преднизолон и другие глюкокортикоиды рассмотрены в главе «Препараты гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов».

35.1.3. Селективные ингибиторы синтеза и действия цитокинов

Циклоспорин — циклический пептид, продуцируемый мицелярными грибами, состоит из 11 аминокислот. Циклоспорин в цитоплазме Т-лимфоцита связывается с белком иммунофилином (циклофилин), а затем этот комплекс блокирует кальцинейрин (см. рис. 35.1), необхо-

димый для перехода NFAT в активную форму. Таким образом, ингибируется активация гена ИЛ-2, что в итоге приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Препарат вводится внутрь

ивнутривенно, метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 (СYP3А4). Препарат применяют для профилактики реакции отторжения при трансплантации сердца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга, аутоиммунных заболеваниях. Побочные действия циклоспорина зависят от дозы, поэтому необходим постоянный мониторинг концентрации препарата в крови. Среди наиболее частых нежелательных эффектов — нефротоксичность (особенно при совместном применении с аминогликозидами и НПВС), гепатотоксичность, присоединение вторичной инфекции (в том числе

ивирусной), аллергические реакции, реже развиваются нейротоксичность, гипертензия, гиперлипидемия, гиперкалиемия, гирсутизм.

Такролимус (FK506) относят к группе макролидов, продуцируемых грибами. По механизму действия близок к циклоспорину, но превосходит его по активности. Такролимус связывается с другим иммунофилином FKBP-12 (FK binding protein). Этот комплекс ингибирует кальциневрин с последующим угнетеним синтеза ИЛ-2. Препарат вводят внутрь

ивнутривенно, метаболизируется в печени при участии цитохрома P450 (СYP3А4/5). Показания к применению аналогичные циклоспорину, а побочные действия отличаются тем, что нефротоксичность и нейротоксичность более выражены, возможно развитие инсулинзависимого сахарного диабета, однако гипертензия и гирсутизм не развиваются.

Сиролимус известен также под названием рапамицин, был назван в честь острова Пасхи (Рапа Нуи), откуда были завезены мицеллы рода Streptomyces hygroscopicus, из которых был выделен препарат. Вначале сиролимус, также как и такролимус, связывается с FKBP-12, однако в дальнейшем (см. рис. 35.1) этот комплекс блокирует другой белок — mTOR (аббр. от англ. — mammalian target of rapamycin). Одна из важных функций белка mTOR — регуляция клеточного цикла. Сиролимус, связываясь с mTOR, блокирует пере-

ход активированного Т-лимфоцита из фазы G1 в фазу S и, следовательно, препятствует дальнейшей пролиферации иммунной клетки. Таким образом, сиролимус, в отличие от циклоспорина и такролимуса, не снижает продукцию ИЛ-2, а уменьшает клеточный ответ на его действие. Сиролимус также является субстратом ферментов семейства СYP3А4.

Сиролимус вводят внутрь 1 раз в день, часто комбинируют с циклоспорином или такролимусом, что позволяет значительно снизить дозу, однако не позволяет отказаться от мониторинга концентрации препарата в крови больного. Применяют в основном при трансплантации почек.

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 779

Побочные эффекты: гиперлипидемия, головная боль, тошнота, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, возможна нефротоксичность.

35.1.4. Препараты антител

Этанерцепт и инфликсимаб описаны в разделе «Медленнодействующие противоревматоидные средства».

Даклизумаб — препарат гуманизированных моноклональных антител к рецепторам ИЛ-2 (на 90% состоит из человеческих антител, на 10% — из мышиных). Вводится внутривенно, обеспечивает блокаду рецептора в течение 120 дней. Обычно вводят 5 доз препарата: первую — за 24 ч до трансплантации, остальные — с интервалом в 14 дней. Даклизумаб связывается с рецептором к ИЛ-2 активированного Т-лимфоцита (см. рис. 35.1), тем самым предотвращая активацию клеточного иммунного ответа. Препарат относительно не токсичен, в основном возникают нарушения со стороны ЖКТ. Кроме того, иногда отмечают затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, инфекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу.

Базиликсимаб — препарат химерных моноклональных антител, по строению отличается от даклизумаба тем, что на 75% состоит из человеческих антител и на 25% — из мышиных. По активности в 10 раз превосходит даклизумаб. Показания, механизм действия и побочные действия идентичны даклизумабу.

Иммуноглобулин антитимоцитарный (тимоглобулин♠) — препарат антител кролика или лошади к тимоцитам человека. Антитела связываются с поверхностью циркулирующих Т-лимфоцитов которые вследствие этого подвергаются разрушению. Фрагменты разрушенных лимфоцитов с антителами затем фагоцитируются в печени и селезенке, что в итоге приводит к лимфопении и нарушенному иммунному ответу. Препарат показан для профилактики и лечения реакций отторжения трансплантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы, для лечения апластической анемии. Среди побочных эффектов часто наблюдают лихорадку, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбоцитопению, нейтропению, сывороточные реакции. Кроме того, возможны анафилактоидные реакции, сопровождающиеся снижением АД, развитием респираторного дистресс-синдрома или синдрома шокового легкого, лихорадкой, уртикарной сыпью (могут развиться во время или сразу после инфузии препарата). Данные симптомы отмечают, главным образом, после первого введения препарата, их частота снижается при повторном применении.

Муромонаб-CD3 (OKT3)— препарат мышиных моноклональных антител

крецептору CD3, расположенному на поверхности Т-лимфоцита. В результате блокады CD3-рецептора нарушается сопряжение между активацией рецептора Т-лимфоцита и внутриклеточными процессами, приводящими

кактивации синтеза ИЛ-2. Это приводит к ограничению участия Т-клетки в иммунном ответе. Препарат используют при острой реакции отторже-

ния почки, сердца, печени. Действие моноклонального муромонаба-CD3 уступает поликлональному тимоглобулину♠. Препарат вводят внутривенно.

При первом введении необходима премедикация пациента метилпреднизолоном, димедролом♠ и парацетамолом для предотвращения развития «цитокинового шторма» (симптомы варьируют от обычной лихорадки до фатальной шокоподобной реакции). Кроме того, в качестве побочных действий возможны анафилактический шок, судороги, отек головного мозга, асептический менингит, присоединение вторичной инфекции.

Алемтузумаб —препарат человеческих моноклональных антител к рецептору CD52. Действие алемтузумаба приводит к лизису лимфоцитов и выведению их из кровяного русла. Эффект препарата наблюдается в течение одного года. В качестве монотерапии препарат используют для лечения хронического лимфолейкоза, а в комбинации с сиролимусом, такролимусом или ГК — при трансплантации органов. При первом введении возможен «цитокиновый шторм». Среди побочных действий отмечают анемию, нейтропению, реже — панцитопению.

35.2. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (ИММУНОСТИМУЛЯТОРЫ)

Иммуностимуляторы — ЛС, активирующие иммунную систему в целом или отдельные компоненты или звенья. Применяют ЛС, стимулирующие процессы иммунитета, при иммунодефицитных состояниях, хронических вялотекущих инфекциях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

Классификация иммуностимуляторов

●Колониестимулирующие факторы:

—молграмостим (лейкомакс♠);

—филграстим (нейпоген♠);

—ленограстим (граноцит♠).

●Интерфероны:

—интерферон альфа (альфаферон♠);

—интерферон альфа-2а (реаферон);

Глава 35. Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства) 781

—интерферон альфа-2b (интрон-А♠);

—интерферон альфа-n1 (вэллферон♠);

—интерферон бета-1а (ребиф♠);

—интерферон бета-1b (бетаферон♠);

—интерферон гамма (ингарон♠).

●Интерлейкины:

—алдеслейкин;

—беталейкин♠;

—опрелвекин.

●Иммуностимуляторы другие:

—полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги:

тималин♠;

иммунофан♠;

—синтетические препараты:

левамизол;

азоксимера бромид (полиоксидоний♠);

—препараты микробного происхождения и их аналоги:

бронхо-мунал♠;

рибомунил♠;

продигиозан♠;

—индукторы интерферона:

тилорон;

меглюмина акридонацетат (циклоферон♠);

—прочие иммуностимуляторы:

иммунал♠;

галавит♠;

эрбисол♠;

эстифан♠.

Кколониестимулирующим факторам относят филграстим, ленограстим

имолграмостим.

Филграстим — аналог негликолизированного гранулоцитарного кониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Рекомбинантный препарат (полученный методом генной инженерии) получают с помощью внедрения плазмиды человеческого гена в генетический материал E. Coli, которая вследствие этого становится способна продуцировать Г-КСФ. Филграстим — гемопоэтический фактор роста, кроме того, регулирует продукцию и выход функционально активных нейтрофилов из костного мозга в кровь. Препарат применяют при нейтропении после пересадки костного мозга или химиотерапии. Противопоказан беременным, кормящим и при лейкозах.

Ленограстим — рекомбинантный препарат человеческого гликозилированного Г-КСФ. Усиливает активность костного мозга, ускоряет образование и выход созревших нейтрофилов, увеличивает их число в периферической крови. Показания и противопоказания аналогичны филграмостиму.

Молграмостим — также рекомбинантный препарат, аналог человеческого гранулоцитно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ). Молграмостим участвует в регуляции кроветворения

ифункциональной активности лейкоцитов. Препарат стимулирует пролиферацию и дифференциацию предшественников кроветворных клеток, а также влияет на рост, дифференцировку и функцию гранулоцитов, макрофагов и эозинофилов, увеличивает содержание зрелых клеток в крови, усиливает фагоцитоз и окислительный метаболизм, повышает цитотоксичность в отношении злокачественных клеток. Применяют для лечения

ипрофилактики лейкопении, ускоряет восстановление миелоидного кроветворения; способствует профилактике потенциальных инфекционных осложнений лейкопении. Противопоказан при лактации и лейкозах.

35.2.1. Интерфероны

Интерфероны (ИФН) — семейство небольших регуляторных гликопротеинов, которые играют важную роль в защите организма от вирусных инфекций, в регуляции клеточного роста (пролиферация, дифференцировка, апоптоз) и в формировании иммунного ответа. На основании химических свойств, структуры генов и биологической активности ИФН разделены на шесть различных интерферонов, известных как ИФН-α, ИФН-β, ИФН-δ, ИФН-ω, ИФН-τ и ИФН-γ. ИФН, являющиеся ЛС, в зависимости от способа изготовления, разделяют на природные (ИФН-α, ИФН-β, ИФН-α-n1) и рекомбинантные — ИФН-α-2а, ИФН-α-2b, ИФН- α-1b. Природные ИФН получают в культуре клеток лейкоцитов донорской крови под воздействием вируса-индуктора. Рекомбинантные ИФН получают генно-инженерным методом — путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в генетическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена ИФН человека.

ИФН не активны при приеме внутрь, в основном используют парентеральные пути введения (подкожный, внутримышечный, внутривенный) и местные.

Механизм действия ИФН связан с воздействием на специфические рецепторы клеток, в результате чего возникает каскад внутриклеточных реакций, приводящих к синтезу различных ферментов, угнетению про-