книга / Alyautdin-Farmakologia

коидную активность наблюдают при назначении флудрокортизона в дозе 0,1 мг 2–7 раз в неделю, а глюкокортикоидную активность — при использовании более высоких доз. Флудрокортизон — наиболее широко применяемый минералокортикоид. Препарат используют (совместно с гидрокортизоном) как натрийзадерживающее средство при хронической надпочечниковой недостаточности.

Антагонисты кортикостероидов

●Митотан (хлодитан♠).

●Аминоглутетимид (мамомит♠, ориметен♠).

●Метирапон.

●Спиронолактон (альдактон♠, верошпирон♠).

Антагонисты кортикостероидов оказывают ингибирующее действие на синтез гормонов коры надпочечников.

Митотан и аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вызывающие уменьшение образования всех гормонально активных стероидов. Их применяют для лечения гормонально активных опухолей надпочечников и синдрома Иценко–Кушинга. Аминоглутетимид назначают в комбинации с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукции эстрогенов и андрогенов у больных, страдающих карциномой молочной железы. Дневная доза аминоглутетимида (хорошо переносимая пациентами) составляет 1 г; при назначении более высоких доз препарата нередко отмечают сонливость.

Метирапон (при назначении малых доз) обладает селективным действием, угнетает синтез кортизола и кортикостерона. Метирапон используют для диагностики и лечения синдрома Иценко–Кушинга.

Спиронолактон — селективный антагонист альдостерона, применяемый в качестве диуретического средства (см. раздел «Антагонисты альдостерона»).

31.2.2. Препараты половых гормонов, их синтетических заменителей и антагонистов

В группу препаратов половых гормонов входят:

●препараты эстрогенов;

●селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов;

●антагонисты эстрогенов;

●препараты гестагенов и их антагонистов;

●препараты андрогенов и их антагонистов.

По химическому строению половые гормоны — стероидные соединения. Их общий предшественник — ХС. В организме между половыми гормонами существует тесная взаимосвязь. Так, метаболит прогестерона 17-гидроксипрогестерон — предшественник в синтезе тестостерона и эстрогенов (эстрадиола и эстрона), а эстрогены — ароматизированные производные андрогенов (андростендиона и тестостерона).

В зависимости от вызываемых физиологических эффектов выделяют женские и мужские половые гормоны.

Препараты женских половых гормонов

Синтез половых гормонов происходит в яичниках. Их фолликулы вырабатывают эстрогенные гормоны, с активностью которых связано развитие первичных и вторичных половых признаков и фолликулярная (пролиферативная) фаза менструального цикла. В начале фолликулярной фазы под влиянием импульсной секреции гонадотропин-рилизинг гормона гипоталамуса (гонадолиберина) происходит выделение ФСГ из передней доли гипофиза, который стимулирует рост и созревание фолликулов яичника и секрецию ими эстрогенов. Они, в свою очередь, по принципу обратной отрицательной связи угнетают продукцию гонадотропин-ри- лизинг гормона гипоталамуса и ФСГ гипофиза. В фолликулярную фазу цикла эстрогены подготавливают эндометрий к имплантации эмбриона, стимулируют пролиферацию желез, рост стромы и сосудов эндометрия,

атакже индуцируют синтез прогестероновых рецепторов.

Всередине цикла повышение уровня эстрогенов по принципу положительной обратной связи стимулирует выброс ЛГ гипофиза, под влиянием которого наступает овуляция — из созревшего фолликула выходит яйцеклетка и через маточные трубы попадает в полость матки. На месте разрушенного фолликула образуется желтое тело, которое под влиянием ЛГ начинает вырабатывать прогестерон; начинается лютеиновая фаза цикла. Прогестерон стимулирует секреторную трансформацию эндометрия, обеспечивая оптимальные условия для имплантации.

Если происходит оплодотворение яйцеклетки и возникает беременность, желтое тело продолжает выделять в кровь прогестерон, способствующий сохранению беременности. Гормон по принципу отрицательной обратной связи угнетает образование ЛГ гипофиза и гонадотропин-ри- лизинг гормона гипоталамуса.

Если оплодотворения яйцеклетки не произошло, происходят атрофия желтого тела и снижение концентрации эстрогенов и прогестерона. В этот период в отсутствие гормональной стимуляции эндометрий отторгается, и происходит менструация.

Соответственно эстрогенным и гестагенным гормонам различают эстрогенные и гестагенные препараты.

Эстрогенные препараты

Основной эстрогенный гормон у женщин детородного возраста — эстрадиол, синтез которого происходит в гранулезных клетках яичников из андрогенов путем реакции ароматизации. В свою очередь, текоциты яичников синтезируют андрогены, которые через кровь поступают в гранулезные клетки. В печени происходит превращение эстрадиола в менее активные эстрогенные гормоны (эстриол и эстрон).

Синтез эстрогенов в периферических тканях происходит при участии нескольких ферментных систем. Ароматаза катализирует реакцию превращения андростендиона в эстрон. При участии эстронсульфотрансферазы происходит превращение эстрона в эстрона сульфат (неактивная форма эстрогенов, выполняющая роль депо эстрогенов). При снижении концентрации эстрона в крови эстронсульфатаза десульфирует неактивный эстрона сульфат в активный эстрон. Из эстрона эстрадиол-17β дегидрогеназа синтезирует эстрадиол. Таким образом, ароматаза, сульфатаза

иэстрадиол-17β дегидрогеназа — группа ферментов, способствующих синтезу активных эстрогенов.

При попадании в кровь эстрогены образуют связь с α-глобулином

ив меньшей степени — с альбуминами. Не связанные с белками плазмы эстрогены за счет высокой липофильности по механизму простой диффузии проникают через плазматическую мембрану клеток и взаимодействуют со специфическими внутриклеточными рецепторами. При связывании эстрогенов с рецептором происходит устранение ингибирующего действия белка теплового шока (шаперона) и образование из двух рецепторов димера. Димеризация приводит к перемещению рецепторного комплекса в ядро, где он взаимодействует с эстроген-чувствительными элементами ДНК. В результате этого взаимодействия происходит активация процессов транскрипции и, соответственно, ускорение синтеза специфических белков, которые обусловливают биологические эффекты эстрогенов.

Эстрогеновые рецепторы. Выделяют 2 типа эстрогеновых рецепторов: рецепторы-α (ERα) и рецепторы-β (ERβ). В их синтезе участвуют различные гены. Они отличаются по распределению в тканях и лигандам, которые их активируют. Эти рецепторы имеют сходное строение и состоят из 4 функциональных доменов — лиганд-связывающего, ДНКсвязывающего и двух доменов, активирующих транскрипцию. Эстрогеновые рецепторы-α расположены в матке, влагалище, яичниках, а также в молочных железах, костной ткани, гипоталамусе, эндотелии и глад-

комышечных клетках сосудов. Эстрогеновые рецепторы-β обнаружены в предстательной железе и яичниках, в меньшей степени — в легких, головном мозге и сосудах.

В печени происходит биотрансформация эстрогенных гормонов с образованием конъюгатов с серной и глюкуроновой кислотами, которые вместе с желчью попадают в кишечник, где осуществляется их гидролиз

ивсасывание. Конъюгаты эстрогенов выводятся из организма с мочой

ичастично с желчью.

Эффекты эстрогенов

●В женском организме эстрогены обеспечивают половое созревание и развитие женских вторичных половых признаков. Они стимулируют развитие влагалища, матки, маточных труб, а также активируют рост протоков молочных желез, стромы. У женщин эстрогены участвуют в контроле овуляции и подготавливают половые органы к оплодотворению и имплантации.

●Влияние на костную ткань. Эстрогены увеличивают массу костной ткани, способствуют закрытию эпифизарных зон роста как у женщин, так и у мужчин. Остеокласты и остеобласты содержат эстрогеновые рецепторы. Эстрогены активируют остеобласты и подавляют активность остеокластов. Кроме того, они тормозят действие паратгормона, способствующего мобилизации кальция из костей.

●Антиатеросклеротическое действие. Эстрогены препятствуют развитию атеросклероза за счет повышения содержания ЛПВП и снижения содержания ЛПНП. Влияние эстрогенов на обмен липопротеинов связывают с их действием на эстрогеновые рецепторы гепатоцитов.

●Влияние на свертывающую систему крови. В печени эстрогены активируют синтез фибриногена и витамин К-зависимых факторов свертывания крови (II, IX, X), что приводит к повышению ее свертывающей способности.

●Влияние на обмен жидкости в организме. Эстрогены стимулируют переход внутрисосудистой жидкости в ткани. Возникающее при этом уменьшение объема циркулирующей крови способствует компенсаторному усилению секреции альдостерона и антидиуретического гормона, что приводит к задержке ионов натрия и воды в организме. По этой причине введение экзогенных эстрогенов может способствовать развитию отеков.

●Эстрогены активируют синтез и повышают чувствительность рецепторов к прогестерону.

●Влияние на тонус сосудов. Эстрогены обладают кратковременным сосудорасширяющим действием за счет активации продукции окиси

азота и простациклина в эндотелии сосудов. Кроме того, они стимулируют синтез эндотелиальных клеток и ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

У женщин в период постменопаузы происходит значительное снижение содержания эстрогенных гормонов, при этом основным источником эстрогенов становится жировая ткань, где под влиянием ароматазы происходит ароматизация синтезируемого в надпочечниках андростендиона с образованием эстрона и эстрадиола. Снижение концентрации эстрогенов сопровождается у многих женщин «приливами», потливостью, сердцебиением, расстройствами сна, явлениями атрофии органов мочеполовой системы (атрофический вагинит и сухость влагалища) и развитием остеопороза.

Показания к назначению эстрогенных препаратов

●Заместительная терапия при первичной недостаточности эстрогенных гормонов и связанных с этим нарушений (недоразвитие половых органов, задержка менструаций и др.).

●Гормональная контрацепция и заместительная гормональная терапия в период постменопаузы с целью предупреждения и устранения климактерических нарушений (препараты эстрогенов в сочетании с гестагенами).

В зависимости от показания используют различные дозы эстрогенов. Препараты эстрогенных гормонов классифицируют по происхожде-

нию. Выделяют природные (натуральные) и синтетические эстрогены. К природным эстрогенам относят собственно эстрадиол, эфиры эстра-

диола и эстриол.

Эстрадиол (рис. 31.14) после приема внутрь быстро и полностью всасывается, однако, прежде чем попасть в системный кровоток, он подвергается метаболизму с участием микрофлоры в просвете и стенке кишечника, а также в печени. При этом происходят связывание большей части

При трансдермальном введении происходит постепенное повышение уровня эстрадиола в плазме крови, который на 3–5-е сутки достигает плато. Выбор места аппликации не влияет на биодоступность. Чрескожное введение по эффективности не уступает пероральному приему (50 мкг в сутки эстрадиола трансдермально соответствует 1,5–2 мг в сутки перорально).

Эфиры эстрадиола (эстрадиола дипропионат♠) — масляные растворы, которые вводят внутримышечно. С места введения всасывание препаратов происходит медленно, и они оказывают пролонгированное действие. Фармакологической активностью обладает эстрадиол за счет гидролиза эфиров в плазме крови.

Эстриол — натуральный эстроген, обладающий избирательной активностью в отношении урогенитального тракта. Сродство эстрогеновых рецепторов к эстриолу приблизительно в 10 раз ниже, чем к эстрадиолу. Время связывания с рецептором слишком коротко, чтобы вызвать пролиферативную реакцию эндометрия, но достаточно для стимуляции слизистой оболочки влагалища, шейки матки и мочевых путей. Однако при частом введении эстриола его эстрогенное действие становится сопоставимым с действием эстрадиола, поэтому во избежание пролиферативного эффекта лекарственные формы эстриола можно назначать не чаще 1 раза в сутки в дозе, не превышающей 4 мг для перорального приема

и0,5 мг для вагинального введения.

Ксинтетическим эстрогенам относят этинилэстрадиол и местранол. Синтетические эстрогены получили в процессе изменения структуры природных путем введения этинильной (для получения этинилэстрадиола)

иметильной (для получения местранола) групп в 17-м и 3-м положении молекулы эстрадиола. Их основное отличие от природных эстрогенов — высокая эффективность при энтеральном применении.

При приеме этинилэстрадиола внутрь метаболизм препарата происходит медленно, за счет высокой липофильности он накапливается в жировой ткани, откуда постепенно поступает в кровоток, оказывая пролонгированное действие. Он входит в состав большинства комбинированных оральных контрацептивов в связи с высокой биодоступностью по сравнению с природными эстрогенами.

Местранол — метиловый эфир этинилэстрадиола. За счет отщепления метильной группы в печени он быстро переходит в этинилэстрадиол, который выступает его активной формой.

Побочные эффекты эстрогенных препаратов: ●тошнота, рвота, анорексия;

●усиление приступов мигрени, изменение настроения; ●нагрубание и болезненность молочных желез;

●за счет задержки ионов натрия и воды экзогенные эстрогены могут вызывать отеки и повышение массы тела;

●развитие желчно-каменной болезни в связи с повышением содержания ХС в желчи;

●увеличение риска развития тромбозов и тромбоэмболий;

●увеличение риска возникновения рака эндометрия, молочных желез и других эстрогензависимых органов половой системы, что в определенной степени связано с ускорением пролиферативных процессов.

Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов

К селективным модуляторам эстрогеновых рецепторов относят ЛС, которые в одних тканях взаимодействуют с эстрогеновыми рецепторами как агонисты, а в других — как антагонисты. В идеале такие препараты должны стимулировать эстрогеновые рецепторы в тех тканях, где эстрогены оказывают положительные эффекты (кости, печень), и блокировать —

вмолочной железе и эндометрии, где митогенное действие эстрогенов нежелательно.

Механизм действия. Селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов конкурируют с эстрадиолом, занимая участки его связывания на эстрогеновых α- и β-рецепторах. Однако эти рецепторы приобретают различную конформацию в зависимости от того, какой лиганд с ними связан. С активированными рецепторами могут взаимодействовать разные коактиваторы и корепрессоры, которые затем воздействуют на промотор гена-мишени. Таким образом, тканевую специфичность селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов объясняют, во-первых, различиями

вконформации рецепторов при связывании разных лигандов и, во-вторых, особым для каждого типа клеток набором коактиваторов и корепрессоров.

Классификация. По химической структуре селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов относят к группам:

●трифенилэтилена — кломифен, тамоксифен и торемифен;

●бензтиофена — ралоксифен.

Кломифен блокирует эстрогеновые рецепторы в гипоталамо-гипофи- зарной системе, что приводит к нарушению отрицательной обратной связи и устранению ингибирующего действия эстрогенов на выделение гонадотропных гормонов гипофиза. В результате возрастает секреция ФСГ и ЛГ, что способствует созреванию фолликулов в яичниках и наступлению овуляции. Кроме того, кломифен взаимодействует с эстрогеновыми рецепторами в периферических тканях (табл. 31.3). Кломифен применяют в качестве индуктора овуляции для лечения бесплодия, связанного с нарушением овуляции (ановуляторное бесплодие).

К побочным эффектам препарата относят приливы, нечеткость зрения, расстройства менструального цикла.

Тамоксифен блокирует эстрогеновые рецепторы в молочных железах, в связи с чем его назначают в постменопаузном периоде при раке молочной железы. В качестве агониста эстрогеновых рецепторов в костной ткани тамоксифен препятствует возникновению остеопороза. Взаимодействуя с рецепторами в эндометрии по типу частичного агониста, препарат при длительном применении может способствовать развитию гиперплазии и рака эндометрия. При его использовании могут возникать приливы, потливость, сердцебиение — проявления, характерные для гипоэстрогенных состояний.

Таблица 31.3. Взаимодействие эстрадиола и селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов с рецепторами в различных тканях

Торемифен по свойствам и применению аналогичен тамоксифену. Ралоксифен оказывает на костную ткань эстрогенное действие, а на эн-

дометрий и молочные железы — антиэстрогенное. Препарат показан для профилактики и лечения остеопороза у женщин в постменопаузном периоде. В отличие от тамоксифена и торемифена, он не повышает риск гиперплазии и рака эндометрия.

Ингибиторы синтеза эстрогенных гормонов

Существуют ЛС, нарушающие действие эстрогенов, блокируя их синтез. Синтез эстрогенных гормонов в яичниках нарушают гонадолиберин (при постоянном введении) и его аналоги длительного действия, при сохранении синтеза эстрогенов из надпочечниковых андрогенов в периферических тканях. Поскольку образование эстрогенов из андрогенов происходит при участии ароматазы, препараты, ингибирующие этот фермент, вызывают дальнейшее угнетение образования эстрогенов.

Первым представителем этой группы был аминоглутетимид, блокирующий ароматазу, что приводит к нарушению синтеза эстрогенов из предшественников. Однако он оказывает неизбирательное действие (помимо ароматазы препарат ингибирует ключевые стадии в синтезе гормонов коры надпочечников), что приводит к нарушению синтеза глюкокортикоидов и минералокортикоидов.

В процессе поиска препаратов, нарушающих синтез эстрогенов в периферических тканях, были получены избирательные ингибиторы ароматазы. За счет подавления активности фермента эти препараты препятствуют образованию эстрона из андростендиона и эстрадиола из тестостерона в периферических тканях. Дефицит эстрогенов приводит к подавлению пролиферации эстрогензависимых тканей.

По химическому строению выделяют стероидные и нестероидные ингибиторы синтеза эстрогенных гормонов.

Кстероидным препаратам относят форместан♠ и экземестан♠. Они ковалентно образуют связь с активным центром фермента, необратимо подавляя его активность.

Кнестероидным препаратам относят анастрозол и летрозол — конкурентные ингибиторы ароматазы.

Ингибиторы ароматазы назначают в постменопаузном периоде при эстрогензависимом раке молочной железы.

Гестагенные препараты

Основной гестагенный гормон человека — прогестерон (рис. 31.15). Его синтез происходит в яичниках, яичках и частично в коре надпочечников из прегненолона. Прогестерон секретирует желтое тело во время лютеиновой фазы менструального цикла и плаценту во время беременности. ЛГ стимулирует его синтез и выделение, а прогестерон, в свою

ны с белками теплового шока (шаперонами). Под действием гормона происходят отсоединение этих белков, фосфорилирование рецепторов, что приводит к образованию гомо- и гетеродимеров, избирательно реагирующих с прогестерон-чувствительными регуляторными элементами генов-мишеней. В результате происходит активация транскрипции специфических генов, что обусловливает физиологические и морфологические изменения в органах-мишенях.

Эффекты прогестерона

●Влияние на матку. Прогестерон вызывает секреторную трансформацию эндометрия и способствует образованию густой и вязкой шеечной слизи, что препятствует проникновению в матку сперматозоидов. Снижая сократимость гладкой мускулатуры миометрия, он способствует сохранению беременности.

●Влияние на молочные железы. Прогестерон стимулирует их рост, подготавливая к секреторной активности.

●Влияние на обмен веществ:

—увеличение содержания гликогена в печени;

—активация выделения инсулина в ответ на прием углеводов;

—накопление жиров за счет повышения активности липопротеинлипазы;

—уменьшение реабсорбции ионов натрия за счет конкуренции с альдостероном за связь с рецепторами;

—в печени происходит инактивация прогестерона с образованием сульфатов и глюкуронидов, которые выводятся с мочой.

Выделяют природные и синтетические гестагенные препараты. К природным гестагенным препаратам относят прогестерон. Синтетические гестагенные препараты представлены 3 группами.

●Производные прогестерона —медроксипрогестерон,мегестрол,дидроге- стерон, ципротерон (андрокур♠). Введение метильной группы в 6-м положении молекулы прогестерона позволило получить препараты, активные при назначении внутрь (медроксипрогестерон и мегестрол).

●Производные 19-нортестостерона (19-норпрогестагены) — соединения, в которых метильная группа в молекуле прогестерона в положении С19 заменена на водород:

—с этинильным радикалом в положении С17:

производные эстрана — норэтистерон, тиболон (ливиал♠);

производные гонана — левоноргестрел, дезогестрел, гестоден, норгестимат;

—без этинильного остатка в положении С17 — диеногест.

●Производные спиронолактона — дроспиренон.