книга / Alyautdin-Farmakologia

Глава 43

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЛЕЧЕНИЯ ОТРАВЛЕНИЙ. ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЕ И ДЕЗИНТОКСИКАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ

Отравление — патологический процесс, развивающийся вследствие попадания в организм человека токсических доз химических веществ (в том числе лекарственных). При отравлении возникает угроза здоровью и жизни человека.

Наиболее часто диагностируют острые отравления алкоголем (и его суррогатами), снотворными средствами, транквилизаторами, нейролептиками, наркотическими веществами, фосфор-органическими соединениями (ФОС), средствами бытовой химии, уксусной эссенцией и некоторыми другими соединениями.

Провизор, обнаруживая факт отравления, должен оценить степень его тяжести и оказать первую доврачебную помощь.

В зависимости от степени тяжести отравления больному необходимо провести соответствующие мероприятия:

●при легких отравлениях и отравлениях средней тяжести достаточно удалить из организма вещество, вызвавшее интоксикацию;

●в тяжелых случаях пациент нуждается в специализированной помощи в токсикологическом центре или в отделении реанимации и анестезиологии профильного стационарного лечебного учреждения — больницы скорой медицинской помощи или инфекционной больницы (при пищевых отравлениях и токсикоинфекциях).

43.1. УДАЛЕНИЕ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ И ЗАДЕРЖКА ИХ ВСАСЫВАНИЯ В КРОВЬ

●Яд, попавший на одежду, кожу, волосы, слизистые оболочки глаз или полости рта, удаляют многократным промыванием под струей холодной воды.

●Для удаления токсических веществ, попавших в желудок, вызывают рвоту или промывают желудок.

●При возникновении рвоты у больных, находящихся в бессознательном состоянии, необходимо принять меры по предупреждению попадания рвотных масс в дыхательные пути (повернуть голову набок) и обеспечить их проходимость.

●Для задержки всасывания токсических веществ из желудка и кишеч-

ника больному назначают адсорбирующие средства (взвесь крахмала, активированный уголь, полифепан♠).

●Для прекращения поступления токсических газов и летучих жидкостей, попавших в организм через легкие, следует прекратить их ингаляцию (удалить пострадавшего из отравленной атмосферы, надеть противогаз) и обеспечить поступление свежего чистого воздуха.

●Если токсическое вещество было введено подкожно или внутримышечно, то для уменьшения всасывания яда в кровь выше места инъекции накладывают жгут, а на область инъекции помещают пузырь со льдом.

43.2.УМЕНЬШЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ ВСОСАВШЕГОСЯ ЯДА

ВКРОВИ И УДАЛЕНИЕ ЕГО ИЗ ОРГАНИЗМА

Уменьшение концентрации всосавшегося в кровь яда достигают путем введения в организм больших количеств воды — обильное питье (до нескольких литров жидкости), а также внутривенного введения изотонического раствора.

Методы удаления яда из организма

●Форсированный диурез — применяют дезинтоксикационные плазмозаменители, выводящие токсины из тканей в сосудистое русло (400 мл гемодеза внутривенно, медленно), одновременно с водной нагрузкой (до 2 л изотонического раствора внутривенно), а затем назначают активные мочегонные средства (20–80 мг фуросемида струйно). Методом форсированного диуреза выводятся только свободные (несвязанные с белками и липидами крови) молекулы. Контроль эффективности производят по объему выделяемой мочи. Противопоказания — сердечная недостаточность, непроходимость мочевыводящих путей, отек мозга, отек легких.

●Перитонеальный диализ — промывание брюшинной полости раствором кристаллоидов (раствор Рингера–Локка♠). Жидкость вводят через иглу или тонкий катетер в брюшинную полость.

●Плазмаферез (гравитационная хирургия крови) — повторные центрифугирования 200–400 мл крови больного с отбрасыванием плазмы (содержащей белки, связывающие яды) и разведением форменных элементов крови плазмозаменителями.

●Гемодиализ и гемосорбция (искусственная почка) — процесс прохождения крови через диализатор, имеющий полупроницаемую мембрану, задерживающую не связанные с белками яды, и через колонки со специальными сортами активированного угля или ионообменных смол, на которых адсорбируются яды.

●Замещение крови — сочетание кровопускания с переливанием донорской крови.

●Гипербарическая оксигенация — помещение больного в барокамеру с подачей кислорода под давлением. При этом происходит удаление газов (угарный газ) и летучих веществ, обладающих большим, чем кислород, сродством к гемоглобину при обычном давлении.

43.3. УСТРАНЕНИЕ ДЕЙСТВИЯ ТОКСИЧЕСКИХ ВЕЩЕСТВ, ПОПАВШИХ В КРОВЬ

Обезвреживание токсических веществ, попавших в кровь и ткани, производят с помощью антидотов — ЛС, применяемых для специфического лечения отравлений химическими веществами.

●Антидоты, связывающие яды и способствующие их выведению из организма. Антидоты этой группы связывают тяжелые металлы (ртуть, висмут, медь, свинец, железо и др.), мышьяк, сердечные гликозиды, образуя с ними неактивные комплексы, хорошо растворимые в воде

и быстро выводящиеся из организма с мочой. К антидотам относят унитиол♠, тетацин-кальций♠, пентацин♠, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, пеницилламин.

●Фармакологические антагонисты. Механизм действия этой группы антидотов — конкурентный антагонизм. Обычно эти вещества конкурентно взаимодействуют с теми же рецепторами, что и яды. Так, М-холиноблокаторы — конкурентные антагонисты М-холино- миметиков и ингибиторов ацетилхолинэстеразы; α-адреноблокато- ры—α-адреномиметиков,β-адреноблокаторы—β-адреномиметиков. В то же время ингибиторы ацетилхолинэстеразы — антагонисты курареподобных средств. К числу фармакологических антагонистов относят налоксон и налтрексон — антагонисты опиоидных рецепторов, флумазенил — антагонист бензодиазепиновых рецепторов.

43.4. ВОССТАНОВЛЕНИЕ ЖИЗНЕННО ВАЖНЫХ ФУНКЦИЙ

При острых отравлениях в первую очередь проводят мероприятия, обеспечивающие сохранение функций жизненно важных органов. Так, при угнетении дыхательного и сосудодвигательного центров применяют аналептики (кофеин, сульфокамфокаин♠, бемегрид, кордиамин♠), прибегают к выполнению искусственного дыхания. Для поддержания АД используют норадреналин♠, мезатон♠. Острые нарушения сердечного ритма и проводимости купируют введением антиаритмических средств. Судорожный синдром устраняют введением диазепама (седуксена♠), гексенала♠, магния сульфата.

43.5.ПЛАЗМОЗАМЕЩАЮЩИЕ

ИДЕЗИНТОКСИКАЦИОННЫЕ РАСТВОРЫ

ЛС этой гетерогенной группы используют при острых кровопотерях для замещения объема плазмы, при шоке различного происхождения с целью восстановления микроциркуляции и поддержания жизненно важных функций, при интоксикациях для удаления токсического агента, а также для парентерального питания. В соответствии с показаниями к применению выделяют:

●противошоковые (гемодинамические) препараты;

●дезинтоксикационные препараты;

●препараты для поддержания водно-солевого баланса и для парентерального питания.

Противошоковые плазмозамещающие растворы должны обеспечить восполнение объема плазмы крови без снижения осмотического давления. Дезинтоксикационные растворы сорбируют токсические продукты в плазме крови, выводят их через почки. Многие современные плазмозаменяющие растворы сочетают указанные свойства.

Лекарственные препараты этой группы не имеют энергетического и метаболического значения. Наибольшее распространение получили следующие.

●Полиглюкин♠ — раствор декстрана с молекулярной массой 50 000– 70 000, увеличивает объем циркулирующей крови и повышает АД при кровопотере, не изменяя реологических свойств крови.

●Желатиноль♠ (раствор желатина) — плазмозамещающее лекарственное средство. Увеличивает объем циркулирующей крови и повышает АД за счет введенного объема и в связи с дополни-

тельным поступлением в сосудистое русло межтканевой жидкости. Вызывая осмотический диурез, обеспечивает поддержание функции почек при шоке. Снижает вязкость крови, улучшает микроциркуляцию. Благодаря своим коллоидно-осмотическим свойствам предотвращает или снижает вероятность развития интерстициального отека.

●Реополиглюкин♠ — раствор низкомолекулярного декстрана, повышает суспензионные свойства крови, снижает ее вязкость, способствует восстановлению кровотока в мелких капиллярах, предупреждает и уменьшает агрегацию форменных элементов.

●Гемодез-Н♠ — раствор низкомолекулярного повидона (поливинилпирролидона), полимера с молекулярной массой 12 600 или 8 000. Дезинтоксикационное действие обусловлено способностью связывать токсины и быстро выводить их из организма. Уменьшение молекулярного веса полимера способствует усилению дезинтокси-

кационного действия за счет увеличения общей поверхности полимера и ускорения выведения его почками. Гемодез-Н♠ усиливает почечный кровоток, повышает клубочковую фильтрацию, увеличивает диурез.

Растворы для паретерального питания поддерживают энергетический и метаболический баланс в организме. Основная цель парентерального питания — обеспечение поступления смеси ингредиентов (нутриентов)

вколичестве, соответствующем потребностям пациента.

Крастворям для парентерального питания относят:

●белковые: гидролизаты белков — гидролизат казеина, гидролизин; смеси аминокислот — полиамин♠, вамин♠, инфезол♠, гепастерил А♠, аминоплазмал♠;

●жировые эмульсии: липофундин♠, интралипид♠;

●сахара и многоатомные спирты: глюкоза♠ 5%, 10%, 20%, 40%; фруктоза♠, сорбит♠;

●комбинации микроэлементов и витаминов: аддамель Н♠, виталипид N♠.

Вопросы и задания для самоконтроля

1.Для лечения отравлений барбитуратами не применяют: а) промывание желудка; б) гемодиализ; в) искусственное дыхание; г) налоксон; д) мепиридин.

2.Укажите антагонист бензодиазепиновых рецепторов: а) налорфин; б) кофеин; в) флумазенил; г) бемегрид;

д) флуоксетин.

3.Восстанавливают дыхание при отравлении опиатами: а) флумазенил; б) кофеин; в) налорфин; г) лобелин; д) налоксон.

Глава 44

СИСТЕМЫ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Системы доставки ЛВ — это инновационные лекарственные формы, обеспечивающие контроль за высвобождением и биодоступностью ЛВ, а также избирательность накопления препарата в органе-мишени. Эти свойства, как правило, достигаются за счет модифицирования хорошо известных основных фармакокинетических параметров ЛС, таких как всасывание, распределение, метаболизм, элиминация. Применение новых технологий обеспечивает оптимальное всасывание, повышение биодоступности плохорастворимых или быстро разрушающихся веществ и способствует целенаправленной доставке ЛС (в том числе доставке препарата к ранее недоступным местам действия). В качестве таких систем используют коллоидные растворы (микрочастицы, микросферы, липосомы, наночастицы) и макромолекулы на основе эндогенных и синтетических материалов, биоинженерных технологий и нанотехнологий. В этой главе будут представлены как уже существующие, так и разрабатываемые системы доставки ЛС.

44.1. МОДИФИКАЦИЯ СУЩЕСТВУЮЩИХ ПУТЕЙ ДОСТАВКИ

44.1.1. Пероральный путь введения

Пероральный путь введения, благодаря простоте применения и экономической целесообразности, — самый распространенный среди всех путей доставки ЛС. Однако неполное всасывание, обязательное прохождение ЛВ через печень и, как следствие, его метаболические превращения (особенно при первом прохождении через печень) значительно влияют на биодоступность. Более того, флуктуация этих факторов наряду с лимитированной частотой введения оказывает негативное влияние на стабильность уровня терапевтической концентрации ЛС в крови. Также необходимо отметить, что только сравнительно небольшие, обладающие

липофильностью молекулы могут быть введены посредством этого пути,

вто время как полипептиды, нуклеиновые кислоты будут разрушены ферментами ЖКТ еще до всасывания, а гидрофильные ЛВ не могут всасываться вовсе. Новые пероральные системы доставки лекарств обеспечивают возможность изменения скорости и продолжительности высвобождения ЛС, локализации высвобождения и всасывания в ЖКТ, а также влияния на терапевтическую эффективность препарата.

Лекарственные формы с пролонгированным или постоянным высвобождением обеспечивают постоянную концентрацию вещества в плазме крови в течение продолжительного времени при уменьшеной частоте введения ЛС, тем самым снижая вероятность появления субтоксических концентраций в крови и увеличивая длительность стабильного терапевтического эффекта. К первым попыткам создания такой лекарственной формы можно отнести изменение растворимости с помощью добавления в состав таблетки или капсулы специального фармакологически нейтрального вещества — наполнителя, который значительно удлинял время всасывания препарата. Кроме того, использовались такие лекарственные формы, как эмульсии и суспензии, которые длительно «переваривались»

вЖКТ, и благодаря этому время высвобождения и всасывания действующего вещества значительно увеличивалось. Аналогичные результаты достигались и при использовании специальных оболочек из целлюлозы, которые помимо увеличения времени высвобождения позволяли контролировать также место высвобождения (рН зависимые оболочки). Эти лекарственные формы достаточно широко используют в настоящее время. Иногда применяют буккальные системы доставки с использованием полиэтилена или карбоксиметилцеллюлозы в качестве вещества-носителя, замедляющего скорость высвобождения. Такие системы позволяют высвобождаться препарату как в ротовой полости, так и в кишечнике после его проглатывания.

Относительно новые успешные системы доставки — таблетки или капсулы с осмотическими насосами. Основное их преимущество — способность обеспечить кинетику «нулевого порядка» в течение длительного времени. В настоящее время целый ряд препаратов (дилтиазем, нифедипин, метопролол, оксибутинин, диклофенак, преднизолон) в таких лекарственных формах находится на разных этапах доклинического и клинического исследований. Подробное устройство таких систем доставки будет рассмотрено ниже.

Наряду с этим были разработаны системы для доставки больших молекул (протеинов, нуклеиновых кислот) с помощью пероральных лекарственных форм с использованием липосом или микросфер в качестве

веществ-носителей. Липосомы — это замкнутые везикулы наноили субмикронных размеров, стенка которых состоит из бислойной фосфолипидной мембраны. Благодаря своей корпускулярной структуре и липофильности, они могут быть захвачены пейеровскими бляшками (скопление лимфоидных фолликулов) в слизистой оболочке кишечника. Как правило, такие липосомы необходимо покрывать специальным полимером, например хитозаном, для предотвращения воздействия на них ферментов ЖКТ. Некоторые типы липосом сравнительно успешно использовались в эксперименте в качестве пероральной системы доставки вакцин, антиметаболита метотрексата и др. Внутривенное применение липосом будет рассмотрено ниже. Полиангидридные микросферы, тропные к слизистой оболочке кишечника, способны проникать через интестинальный эпителий. Благодаря длительному контакту с кишечным эпителием происходит абсорбция через слизистую оболочку, и комплекс молекул, транспортируемый данной микросферой, успешно высвобождается в крови. Они используются для введения антибиотиков, противоопухолевых препаратов.

Другим потенциальным методом доставки белков при введении внутрь может быть локализация всасывания ЛС в толстом кишечнике, где уровень протеазнамногониже,чемвверхнихотделахЖКТ.Например,микросферыносители могут быть изготовлены из полимеров, которые будут распадаться под действием азоредуктаз. Толстый кишечник содержит сравнительно высокий уровень этих ферментов, что обеспечивает распад микрокапсулы и высвобождение белка именно в этом отделе пищеварительного тракта. Более того, такие микрокапсулы дополнительно можно нагрузить веществами, способными обратимо увеличить проницаемость слизистой оболочки, тем самым улучшая всасывание неповрежденного протеина.

44.1.2. Ингаляционные системы доставки

Ингаляционные системы доставки в основном используют для лечения пациентов, страдающих бронхиальной астмой или другими респираторными заболеваниями. Обычно в виде аэрозоля применяют β2-адреномиметики и кортикостероиды. В первых аэрозольных ингаляторах, которые продолжают использоваться и в настоящее время, ЛС доставлялось в жидкой форме с использованием ускоряющего пропеллента — хлорофлюорокарбона (ХФК), называемого еще фреоном. Очевидные достоинства этого пути доставки — легкость применения, эффективность небольших доз, быстрый ответ на препарат, проникновение ЛС к наиболее отдаленным участкам дыхательной системы, а главное — возможность получения высокой концентрации препарата в патологическом очаге респираторной

системы при минимальной концентрации в крови. Однако в то же время при использовании данной системы не более 10% вещества попадает непосредственно в легкие. Частицы часто аккумулируются в ротовой полости, гортани, значительная часть просто выдыхается или проглатывается, а компоненты иммунной системы и макрофаги в легких захватывают часть препарата до его действия. Кроме того, множество пациентов используют ингаляторы неправильно. Наиболее распространенные ошибки — недостаточное встряхивание ингалятора перед использованием, нажатие на компрессор во время ингаляции слишком рано или слишком поздно

ииспользование пустого ингалятора. С другой стороны, эффект препарата напрямую зависит также от степени проникновения и уровня липофильности, т.е. от физико-химических свойств самого ЛС. Известно, что частицы с аэродинамическим диаметром более 5 мкм оседают в ротоглотке, гортани

итрахее, а частицы менее 5 мкм — в нижних отделах дыхательных путей

иальвеолах. При этом чем частицы объемнее и липофильнее, тем больше их концентрация будет в кровяном русле.

Новые ингаляторы позволяют обеспечить более точную дозировку

иупростить использование посредством создания электронной системы впрыска и нефреоновых пропеллентов. Состав аэрозолей также улучшился в результате изменения некоторых свойств входящих в его состав частиц. Например, оптимизация химических и морфологических свойств частиц позволила минимизировать их агрегацию между собой. Использование спейсера (объемная камера, соединяющая ингалятор с дыхательными путями пациента) позволяет снизить риск системных побочных действий и увеличить величину респирабельной фракции препарата.

Порошковые ингаляторы за счет впрыскивания воздуха в сухой порошок позволяют использовать частицы не более 5 мкм, обеспечивают аэродинамическую стабильность, не требуют пропеллента и увеличивают легочную депозицию препарата до 30%. Это значительно снижает частоту применения и стоимость доставки ЛС в легкие пациентов, страдающих бронхиальной астмой и фиброзом легких.

Небулайзеры под действием ультразвука или воздуха создают аэрозольную взвесь частиц размерами от 1 до 5 мкм. Больной вдыхает эту взвесь через мундштук в течение 10–15 мин, что не требует координации движений и вдоха. Наиболее современные небулайзеры оснащены «интеллектуальной» системой — Adaptive Aerosol Delivery (AAD) System (адаптационной аэрозольной системой доставки). Система была разработана для того, чтобы постоянно адаптировать высвобождение ЛС к изменениям дыхания пациента. Кроме того, небулайзеры не требуют пропеллента и позволяют проводить высокодозовую терапию при тяжелых заболеваниях легких.