Lecture / Presentation 2 / Лекция. Холера

Вид V. cholerae

подразделяют на 4 биотипа:

V. cholerae,

V. eltor,

V. proteus

V. albensis

Основные различия между

V. cholerae и V. eltor

Факторы патогенности V. cholerae

1. Подвижность.

2. Хемотаксис. С помощью этих свойств вибрион вступает во взаимодействие с эпителиоцитами. У мутантов Che- (утративших способность к хемотаксису) вирулентность значительно снижается, у мутантов Mob- (утративших подвижность) либо полностью исчезает, либо резко снижается.

3. Факторы адгезии и колонизации, с помощью которых вибрион прилипает к микроворсинкам и колонизирует слизистую оболочку тонкого кишечника. Растворимая гемагглютинин/протеаза способствует отделению вибрионов от рецепторов эпителиоцитов и их выходу из кишечника во внешнюю среду, обеспечивая им эпидемическое распространение. Нейраминидаза укрепляет связь холерогена с эпителиоцитами и облегчает проникновение токсина внутрь клеток, что усиливает тяжесть диареи.

Факторы патогенности V. cholerae

4. Холерный экзотоксин — холероген.

5. Так называемые новые токсины, которые способны вызывать диарею, но не имеют генетического и иммунологического родства с холерогеном.

6. Дермонейротические и геморрагические факторы. Природа этих токсических факторов и их роль в патогенезе холеры изучены недостаточно.

7. Эндотоксин.

Холероген

Формула А2В5 Фрагмент В состоит из 5 одинаковых

субъединиц. Он выполняет две функции:

1)распознает рецептор (моносиалоганглиозид) энтероцита и связывается с ним;

2)формирует внутримембранный гидрофобный канал для прохождения субъединицы А1.

Пептид А2 служит для связывания фрагментов А и В. Собственно токсическую функцию выполняет пептид A1 - является АДФ-рибозилтрансферазой.

А1 взаимодействует с НАД, вызывает его гидролиз; образующаяся при этом

АДФ-рибоза связывается с регулятор-

ной субъединицей аденилатциклазы. Это ведет к угнетению гидролиза ГТФ. Возникающий комплекс ГТФ + аденилатциклаза вызывает гидролиз АТФ с образованием цАМФ. Другой путь накопления цАМФ — подавление холерогеном фермента, гидролизу-

ющего цАМФ до 5-АМФ.

Всѐ это ведѐт к выделению энтероцитом в просвет

кишечника ионов Na+, K+, HCO3-, Cl-, которые увлекают за собой большое количество воды.

Развивается обезвоживающий понос, приводящий к грубым нарушениям водно-электролитного обмена (дегидратация).

Особенности генетического контроля токсинообразования

Проявление функции гена ctxAB, кодирующего синтез экзотоксина, зависит от функции ряда других генов патогенности, в частности генов tcp (кодирующих синтез токсин-конт- ролируемых пилей адгезии — ТКПА), регуляторных генов toxR, toxS и toxT, генов hap (растворимой гемагглютенин/протеазы) и neu (нейраминидазы).

В хромосоме V. cholerae имеются два острова патогенности.

Один из них представляет собой геном нитевидного умеренного конвертирующего фага СТХф, а другой — геном тоже нитевидного умеренного конвертирующего фага VPIcp. Каждый из этих островов патогенности содержит кассеты генов указанных профагов, которые и определяют патогенность возбудителя холеры. Профаг СТХф несет гены СТХ, гены новых токсинов zot и асе, ген сер (синтез адгезина), ген ortU (синтез продукта с неизвестной функцией). В эту же кассету входят ген neu и область фага RS2, которая кодирует репликацию, а также интеграцию профага в хромосомы. Гены zot, асе и ortU необходимы для формирования фаговых вирионов при исключении профага из хромосомы возбудителя.

Профаг VPIcp несет гены tcp (кодируют продукцию пилей - белок ТКПА), гены toxT, toxR, act (дополнительный фактор колонизации, гены мобильности - интегразы и транспозазы). Транскрипцию генов вирулентности регулируют три гена-регулятора: toxR, toxS и toxT. Эти гены координированно, на уровне транскрипции, изменяют активность более 20 генов вирулентности, включая гены ctxAB, tcp и др. Главным геном-регулятором служит ген toxR. Его повреждение или отсутствие приводят к авирулентности или к снижению продукции холерного токсина СТХ и ТКПА более чем в 100 раз. Возможно, таким образом регулируется координированное выражение генов вирулентности в островах патогенности, образуемых умеренными конвертирующими фагами и у других видов бактерий. Установлено, что в хромосоме V. cholerae eltor присутствует еще один профаг К139, но его геном мало изучен.