Антибиотики / Кубанова А.А., Кисина В.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем

рабин — аналогом цитидина и дезоксици тидина. Они включаются в синтез и вызы вают блокаду вирусной ДНК полимера зы, что приводит к нарушению синтеза ДНК вирусов. Видарабин активен в отно шении вирусов простого (I и II типов) и опоясывающего герпеса — ветряной ос пы, вируса оспенной вакцины, а также вируса гепатита В. Цитарабин действует на вирусы герпеса, цитомегаловирус и аденовирусы. Однако эти препараты ока зывают выраженное антиметаболическое действие на пиримидиновый обмен кле ток макроорганизма, с чем связаны их ос новные побочные эффекты.

Бромнафтохинон обладает активнос тью в отношении вируса простого герпеса

инекоторых аденовирусов. Метисазон действует на герпесвирусы и поксвирусы. Трийодрезорцин активен против вирусов простого и опоясывающего герпеса, воз будителей контагиозного моллюска, про стых, плоских, подошвенных бородавок, а также против некоторых грибков — возбудителей микроспории, трихофитии

икандидоза.

Вирулицидные средства (тетраоксотет рагидронафталин, теброфен, флореналь) способны уничтожать вирионы (внекле точные формы вирусов) только до того, как они проникают в клетки. Тетраоксо тетрагидронафталин действует на адено вирусы, паповавирусы, вирусы герпеса и гриппа, теброфен — на вирусы герпеса, аденовирусы и паповавирусы, а флоре наль — на вирусы герпеса и аденовирусы.

Препараты растительного происхожде ния (алпизарин, госсипол, мегосин, фла козид, хелепин) активны в отношении ви русов простого и опоясывающего герпеса. Глицирризиновая кислота, получаемая из корня солодки, может инактивировать вирусные частицы, находящиеся вне клетки, блокировать их внедрение в клет ку, нарушать репродукцию вирусов. Ме ханизм ее действия заключается в инги бировании фосфокиназы P, что приводит к угнетению фосфорилирования клеточ ных и кодируемых вирусом белков в ин фицированных клетках. При местном применении она подавляет вирусы про стого (I и II типов) и опоясывающего гер

песа, цитомегаловирус, вирусы папилло мы человека. Кроме того, глицирризино вая кислота стимулирует образование интерферона, обладает противовоспали тельным, регенерирующим и иммуномо дулирующим действием.

Резистентность вирусов к аналогам нуклеозидов

Резистентность к противогерпетическим препаратам встречается редко, особенно у людей с нормальным иммунитетом (в 3— 5% случаев). Штаммы вирусов, устойчи вые к ацикловиру, при умеренном имму нодефиците могут встречаться у 6—8% пациентов. У больных, длительно получав ших иммуносупрессивную терапию, и при СПИДе резистентность возрастает до 10— 17%. Ацикловирорезистентные штаммы герпетических вирусов устойчивы также к валацикловиру, пенцикловиру и фамцик ловиру. В этом случае препаратом выбора является фоскарнет.

В настоящее время описаны 3 основных механизма вирусной резистентности к ацикловиру и его аналогам. Наиболее из вестный среди них обусловлен отсутстви ем индукции вирусом специфической ти мидинкиназы. Второй механизм — тими динкиназа продуцируется, однако этот фермент генетически изменен и не может фосфорилировать ацикловир. Третий ме ханизм связан с мутацией в гене ДНК по лимеразы, в результате чего снижается чувствительность к тормозящему дейст вию ацикловир трифосфата.

Хотя и ацикловир и пенцикловир неак тивны против вирусов простого и опоясы вающего герпеса, у которых отсутствует тимидинкиназа, такие штаммы, как прави ло, менее патогенны, чем штаммы, которые приобрели устойчивость к ацикловиру вследствие мутации генов ДНК полимера зы или тимидинкиназы. Изучение чувст вительности вирусов герпеса с различны ми изменениями ДНК полимеразы пока зало, что большинство штаммов, резис тентных к ацикловиру, также резистентны к пенцикловиру. Некоторые из них тем не менее могут быть чувствительны к пенцик ловиру. При исследовании ацикловир ре зистентных штаммов вирусов простого

ния инфекции кожи, вызванной вирусом простого герпеса, в т.ч. локализованного на губах. С этой целью используются ацикловир, пенцикловир, фоскарнет, тро мантадин и видарабин. Эффективность фоскарнета, а также бромнафтохинона, трийодрезорцина, тетраоксотетрагидро нафтелина, теброфена, флореналя и пре паратов растительного происхождения, таких, как алпизарин, госсипол, мегосин, хелепин, в контролируемых исследовани ях не изучалась. Глицирризиновая кисло та применяется накожно и интраваги нально для лечения герпесвирусной, ци томегаловирусной и папилломавирусной инфекции. Идоксуридин применяется на кожно при опоясывающем лишае и герпе тическом поражении тройничного нерва, а также в офтальмологии для лечения и профилактики инфекций, вызванных ви русом простого герпеса (герпетического кератита).

Назначение ацикловира, валациклови ра, фамцикловира внутрь показано для лечения инфекций кожи и слизистых оболочек, вызванных вирусом простого герпеса (включая первичный и рецидиви рующий генитальный герпес), для лече ния ветряной оспы и опоясывающего гер песа, профилактики герпетической и ци томегаловирусной инфекции у больных со сниженным иммунитетом (например, после трансплантации почек). Внутрь на значаются также бромнафтохинон, мети сазон, алпизарин, флакозид и хелепин, эффективность которых в контролируе мых исследованиях не изучена.

В/в введение ацикловира показано для лечения инфекции кожи и слизистых оболочек, вызванной вирусом простого герпеса, у больных со сниженным имму нитетом, для лечения тяжелого гениталь ного герпеса, для лечения инфекций, вы званных Varicella zoster, герпетических менингита и энцефалита, а также для ле чения простых герпетических инфекций у новорожденных и детей в возрасте до 3 мес. Парентерально применяются так же ганцикловир, видарабин и фоскарнет (в России зарегистрирован только крем), иногда идоксуридин (при герпетическом поражении тройничного нерва).

К основным противогерпетическим средствам с эффективностью, доказанной в рандомизированных клинических ис следованиях, относятся 4 близких по структуре препарата из группы аналогов нуклеозидов — ацикловир, валацикло вир, пенцикловир и фамцикловир. Они имеют сравнимую клиническую эффек тивность, однако фамцикловир и вала цикловир более удобны в применении, что особенно важно при длительном лечении. Пенцикловир применяется только на ружно, но эффективен и на поздних ста диях лабиального герпеса. Ганцикловир из за выраженной активности против ци томегаловируса и высокой токсичности применяется почти исключительно при цитомегалии. Фоскарнет назначается при резистентности вирусов простого и опоя сывающего герпеса к ацикловиру. Тро мантадин применяется только наружно и уступает по эффективности аналогам нуклеозидов.

Видарабин при в/в введении в течение 10 дней высокоэффективен при герпети ческом энцефалите, при герпетической инфекции у новорожденных. В последнем случае летальность от энцефалита и гене рализованной герпетической инфекции снижается с 74 до 38%, а частота невроло гических расстройств при энцефалите — до 44%. Кроме того, видарабин эффекти вен при инфекциях, вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса у больных с иммунодефицитами, в т.ч. при тяжелом течении ветряной оспы, а при наружном применении — в случае герпе тического кератита. В остальных случаях предпочтительнее ацикловир. Цитарабин используется в основном в качестве про тивоопухолевого средства при гемоблас тозах.

Бромнафтохинон применяется для ле чения заболеваний кожи, вызванных ви русами простого и опоясывающего герпе са, герпетического стоматита и гингивита, генитального герпеса, герпетического ке ратита, остроконечных кондилом и дру гих вирусных заболеваний кожи и слизи стых оболочек. Метисазон назначается для лечения рецидивирующего гениталь ного герпеса и опоясывающего лишая.

Трийодрезорцин рекомендуется при про стом и опоясывающем герпесе, контаги озном моллюске, простых, плоских и по дошвенных бородавках.

Вирулицидные средства (тетраоксотет рагидронафтелин, теброфен, флореналь) могут быть эффективны при вирусной инфекции кожи и глаз. Тетраоксотетраги дронафтелин используется при простом и опоясывающем герпесе, контагиозном моллюске, бородавках, остроконечных кондиломах, аденовирусном конъюнкти вите, кератитах, вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса, а так же при вирусных ринитах. Теброфен по казан при простом и рецидивирующем герпесе, опоясывающем лишае, контаги озном моллюске, простых и плоских боро давках, аденовирусном кератоконъюнк тивите, кератитах, вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса. Фло реналь применяется для лечения герпе тических заболеваний глаз.

Препараты растительного происхож дения (алпизарин, госсипол, мегосин, флакозид, хелепин) применяются при первичных и рецидивирующих герпети ческих поражениях кожи и слизистых оболочек. Глицирризиновая кислота ис пользуется в комбинированной терапии при инфекциях, вызванных вирусами простого и опоясывающего герпеса, цито мегаловирусом и папилломавирусами, в т.ч. для профилактики интранатального инфицирования плода. Во время рециди ва герпесвирусной инфекции при нали чии типичных высыпаний на наружных половых органах ее следует наносить на очаги поражения в течение 5—7 дней или до полного исчезновения симптомов. При мензис провоцируемых рецидивах гени тального герпеса препарат рекомендует ся применять в течение недели до начала менструации. При герпесвирусном цер виците дополнительно рекомендуется интравагинальное введение препарата в течение 6—10 дней. При цитомегалови русной инфекции у беременных глицир ризиновая кислота применяется в тече ние 5 дней при сроке гестации 37—38 нед. При аногенитальных кондиломах нанесе ние препарата на пораженные участки

кожи и слизистых оболочек в течение 5 дней позволяет повысить эффектив ность их крио , лазерной или химической деструкции. При вирус ассоциированной патологии шейки матки он вводится ин травагинально в течение 10—12 дней.

«Золотым стандартом» противогерпе тических химиотерапевтических средств считается ацикловир, что объясняется его высокой противовирусной активностью и низкой токсичностью для макроорганиз ма. К настоящему времени более 50 млн. человек успешно прошли лечение ацик ловиром и его аналогами местно, внутрь и парентерально, короткими и многолетни ми курсами. Накопленный опыт показал, что ацикловир обладает универсальной активностью против всех герпетических вирусов. Ацикловир проявляет высокую эффективность при лечении и профилак тике распространенных вирусных ин фекций, таких, как генитальный герпес, опоясывающий герпес, герпес глаз, гер пес при иммунодефицитах. В частности, эффективность ацикловира при тяжелом генитальном герпесе составляет 73—97%. Некоторые пациенты с рецидивирующим генитальным герпесом принимали ацик ловир непрерывно около 10 лет. Была от мечена высокая эффективность, абсо лютная безопасность и отсутствие значи мых побочных эффектов. Сравнительные исследования клинической эффективно сти ацикловира и валацикловира показа ли, что профилактический эффект вала цикловира выше при генитальном герпе се на 44%, при опоясывающем герпесе — на 34%, а его лечебный эффект выше при генитальном герпесе на 25%, при опоясы вающем герпесе — на 23%.

В настоящее время существует 2 вари анта терапии рецидивирующего герпеса: эпизодическая и превентивная (супрес сивная) терапия.

Эпизодическая терапия подразумевает применение препарата в момент обостре ния инфекции. Такой метод показан боль ным с редкими, клинически слабо выра женными обострениями и при наличии четко определяемого продромального пе риода, во время которого следует начи нать лечение. В частности, применение

случаи развития почечной недостаточ ности.

Со стороны сосудов: валацикловир мо жет вызывать тромботическую микро ангиопатию.

Со стороны системы кроветворения: анемия, лейкопения, лимфоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны кожи: редко — диффузное выпадение волос.

Аллергические реакции: сыпь, крапив ница.

Местные реакции: при в/в введении ацикловира возможно развитие фле бита, при использовании глазной мази у 20% больных развивается блефарит, конъюнктивит, точечная кератопатия, которая исчезает после отмены препа рата, при длительном накожном при менении ацикловира или пенциклови ра встречается жжение, кожная сыпь, зуд, шелушение, эритема, сухость ко жи, при попадании на слизистые обо

лочки — воспаление.

Ганцикловир отличается большей ток сичностью, вызывая в 48% случаев лихо радку, в 44% — угнетение костномозго вого кроветворения (анемию, нейтропе нию и тромбоцитопению), в 9% — нейро патию (головную боль, головокружение, тревожность, навязчивые состояния, бессонницу, кошмарные сновидения, психоз, атаксию, спутанность сознания, кому, парестезии, судороги), в 14% — диарею. Кроме того, он может вызывать другие побочные эффекты со стороны ЖКТ (боли в животе, анорексию, су хость во рту, тошноту, рвоту, мете оризм, желудочно кишечные кровоте чения), ССС (колебания АД, аритмии), аллергические реакции (зуд, сыпь, кра пивницу, эозинофилию), дипноэ, гипо гликемию, выпадение волос, флебит, оказывать гепатотоксическое и нефро токсическое (азотемия, гематурия, оте ки) действие.

Идоксуридин может вызывать раз дражение глаз, боль, зуд, красноту, отек, помутнение и точечные дефекты рогови цы, при системном (в/в) применении он оказывает цитостатическое действие на клетки костного мозга, печени и почек.

Тромантадин иногда может вызывать контактный дерматит.

Видарабин у 20% больных вызывает тошноту, рвоту, диарею, анорексию, сни жение массы тела, нарушение функции печени, у 10% — тремор, головокружение, атаксию, слабость, миоклонус, галлюци нации, дезориентацию, кому, в больших дозах — панцитопению и мегалобластоз, в некоторых случаях — аллергические реакции.

Цитарабин характеризуется высо кой токсичностью. Он вызывает «цита рабиновый синдром» (слабость, лихо радка, боли в костях, мышцах и груд ной клетке, кожная сыпь), угнетение костномозгового кроветворения, нару шение функции печени и почек, дис пепсические явления, язвенно некро тические поражения ЖКТ, аменорею и азооспермию, тяжелые аллергические реакции, оказывает выраженное цент ральное и периферическое нейроток сическое действие.

При приеме внутрь бромнафтохинон может вызывать диарею, головную боль, дерматит и аллергические реакции, ме тисазон — тошноту, рвоту, головокруже ние, алпизарин, флакозид и хелепин —

аллергические реакции.

При наружном применении бромнаф тохинон, трийодрезорцин, тетраоксотет рагидронафталин, теброфен, флореналь, алпизарин, госсипол, мегосин, хелепин

иногда оказывают раздражающее дейст вие и вызывают аллергический дерматит. Глицирризиновая кислота при накожном или интравагинальном применении в ред ких случаях вызывает местные аллерги ческие реакции, иногда по типу контакт ного дерматита.

Противопоказания

При системном введении:

повышенная чувствительность;

тяжелая почечная недостаточность;

беременность (для ганцикловира, идок суридина, видарабина, цитарабина, трийодрезорцина, алпизарина, флако зида);

кормление грудью (для ганцикловира, флакозида);

язвенная болезнь желудка или 12 пер стной кишки, гастродуоденит, колит, заболевания печени (для метисазона);

нейтропения, тромбоцитопения (для ганцикловира).

При наружном применении:

повышенная чувствительность.

Предостережения

Ацикловир является препаратом выбора у больных с заболеваниями печени, по чек, ЖКТ, органов кроветворения и во всех случаях, когда нежелательно при менять противовирусные средства с об щими цитопатическими свойствами (ви дарабин, цитарабин). При почечной не достаточности (клиренс креатинина ме нее 30 мл/мин) и гемодиализе для ацик ловира, валацикловира и фамцикловира требуется коррекция режима дозирова ния. При печеночной недостаточности дозу фамцикловира следует уменьшить. Для ацикловира и валацикловира в этом случае коррекции дозы не требуется. Перед системным назначением ацикло вира, валацикловира или фамцикловира больным пожилого возраста рекоменду

ется исследование клиренса эндогенного креатинина. У детей до 12 лет из них применяется только ацикловир. Хотя эмбриотоксического и тератогенного действия при приеме ацикловира и вала цикловира во время беременности не на блюдалось, безопасность применения ацикловира и его производных у бере менных женщин окончательно не дока зана. Поэтому назначение ацикловира, валацикловира, пенцикловира и фам цикловира при беременности возможно лишь в случаях, когда предполагаемая польза для матери превышает потенци альный риск для плода. При назначении кормящим матерям следует помнить, что эти препараты проникают в грудное молоко. С молоком матери к грудному ребенку поступает 0,3 мг/кг/сут ацикло вира.

Видарабин, цитарабин и фоскарнет вызывают хромосомные повреждения у человека, в связи с чем не должны при меняться при планировании беремен ности.

Взаимодействия

Лекарственное взаимодействие противо вирусных средств описано в таблице 8.3.

18.Furman P.A., St. Clair M.H. Acyclovir triphosphate is suicide inactivator of her pes virus DNA polymerase. J. Biol. Chem. 1984; 259: 9575—9579.

19.Mertz G.J., Joness C.C., Mills J. et al. Long term acyclovir suppression of fre quently recurring genital herpes simplex virus infection: a multicenter double blind trial. J. of the American Medical Association 1988; 260: 201—206.

20.Patel R., Bodsworth N.J., Wooley P. Valacyclovir for the suppression of recur rent HSV infection: a placebo controlled study of once daily therapy. Genitourin. Med. 1997; 73: 105—109.

21.Perry C.M., Wagstaff A.J. Famcyclovir: review of the pharmacological properties and therapeutic efficacy in HSV. Drugs. 1995; 50: 396—415.

22.Reitano M., Tyring S., Lang W. Valacy clovir for the suppression of recurrent genital herpes infection: a large scale dose range finding study. J. Infec. Dis. 1998; 178: 603—610.

23.Smiley M.L. and International valacyclovir HSV study group. Valacyclovir and acy

clovir for the treatment of recurrent HSV infections. 33rd Interscience Conference on

Antimicrobial Agents and Chemotherapy.

USA, 1993.

24.Soul Lawton J., Seaber E. Absolute bioavailability and metabolic disposition of valacyclovir following oral administra tion. Antimicrob. Agents Chemother 1995; 39: 2759—2764.

25.Spruance S.L., Tyring S.K. A large scale placebo controlled close ranging trial of peroral valacyclovir for episodic treat ment of recurrent herpes genitalis. Arch. Intern. Med. 1996; 156: 1729—1735.

26.Strand A. Long term suppressive therapy for genital herpes in the immunocompe tent host. Herpes 1999; 6: 25—27.

27.Tilson H.H., Engle C.R., Andrews E.B. Safety of acyclov: a summary of the first 10 years experience. J. Med. Virol. 1993; 1: 67—73.

28.Wald A., Warren T. Suppression of sub clinical shedding of HSV type 2 with vala cyclovir. American Society for Microbio logy USA, 1998; Abstr. H 82.

29.Weller S., Blum M.R. Pharmacokinetics of the acyclovir pro drug valacyclovir. Clin. Pharmacol. Ther. 1993; 54: 595—605.

30.Whitley R.J. Optimizing the management of genital herpes. Ed. Royal Society of Medicine 2000; 24—27.