Антибиотики / Кубанова А.А., Кисина В.И. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций, передаваемых половым путем

Указатель описаний ЛС

Ауранофин

Ауротиоглюкоза*

Ауротиопрол

Миокризин* Натрия ауротиомалат** Санокризин*

К препаратам золота относятся ауранофин, ауротио глюкоза, ауротиопрол, миокризин, натрия ауротиома лат, санокризин.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Препараты золота оказывают противовоспалитель ное действие, ингибируя гуморальный и стимули руя клеточный иммунитет. Они уменьшают аллер гический иммунный ответ, нарушая захват антигена макрофагами, ингибируя миграцию мононуклеаров в зону воспаления, высвобождение ИЛ 1 моноцита ми и антиген индуцированную стимуляцию лимфо цитов.

В связи с этим снижается продукция ИЛ 2 лимфо цитами и замедляется пролиферация Т лимфоцитов. Одновременно препараты золота тормозят влияние ИЛ 1 на митогенез лимфоцитов, что приводит к угне тению их пролиферации. Ограничение пролиферации Т лимфоцитов ведет к снижению активности Т хел перов, дифференциации В лимфоцитов в плазматиче ские клетки, синтеза ими иммуноглобулинов G, обра зования иммунных комплексов, активации системы комплемента.

Пероральный препарат ауранофин во много раз эф фективнее, чем инъекционные препараты, так как он угнетает спонтанное, а не индуцированное митогенами освобождение ИЛ 1 моноцитами и тормозит образова ние простагландина Е2.

Препараты золота также стабилизируют мембра ны лизосом и препятствуют высвобождению из них протеолитических ферментов, снижают активность сульфгидрильных систем и энзимных комплексов лейкоцитов, угнетают макрофагальный, моноцитар ный и гранулоцитарный фагоцитоз, способствуют снижению синтеза коллагена и укреплению коллаге новых волокон с занятием иммунологически актив ных участков, провоцирующих аутоиммунный про цесс.

Терапевтическое действие препаратов золота начи нается через 6—9 нед, максимальный эффект достига ется через 10—17 нед, когда общая доза золота состав ляет от 300 до 800 мг.

Фармакокинетика

Препараты золота применяются внутрь (ауранофин) или парентерально (ауротио глюкоза, ауротиопрол, миокризин, натрия ауротиомалат, санокризин). После приема внутрь биодоступность составляет 25%. При в/в введении максимальная концент рация достигается к концу введения. При в/м инъекциях масляных р ров препараты золота всасываются медленно, максималь ная концентрация достигается через 2—6 ч. После однократного введения уровень в сыворотке крови в первые 2 дня снижается быстро (на 40%), затем — постепенно. После повторных инъекций (1 р/нед) уровень зо лота в крови возрастает, достигая опти мального уровня стационарной концентра ции 2,5—4 мкг/мл через 6—8 нед. Препара ты золота интенсивно (ауранофин на 60%, инъекционные средства — на 90%) связы ваются с альбуминами плазмы. Они накап ливаются в синовиальной оболочке суста вов, селезенке, печени, надпочечниках, корковом слое почек, проникают в клетки (ядро, митохондрии и лизосомы). В кости, мышцы и через плаценту проникают плохо. У больных, получающих еженедельные инъекции, в организме задерживается 60% золота, ежемесячные — только 20%. Пре параты золота подвергаются биотрансфор мации в печени. Коэффициент элиминации натрия ауротиомалата — 20—30%. Т1/2 по сле введения одной дозы препаратов золо та составляет около 7 сут, но при длитель ном лечении он может быть равен несколь ким неделям или месяцам (у ауранофи на — 21—31 день, у натрия ауротиомала та — 27 дней). Период полувыведения из тканей больше (у ауранофина — 42— 128 дней). Препараты золота выводятся преимущественно с мочой (15% дозы аура нофина и 70—90% — инъекционных препа ратов), частично (10—30%) — с желчью, невсосавшаяся часть — с фекалиями.

Место в терапии

В дерматологии препараты золота ис пользуются при псориазе (псориатиче

ском артрите). Вообще, основным показа нием является ревматоидный артрит. Иногда они применяются при системной красной волчанке. При других коллагено зах и заболеваниях суставов препараты золота не оказывают лечебного действия.

Лечение препаратами золота (ауроте рапия, кризотерапия) применяется при активной прогрессирующей форме забо левания в случае неэффективности или непереносимости нестероидных и стеро идных ПВС. Курс лечения может состав лять от 2 мес до 2 лет и больше. За это вре мя больной должен получить 1—1,5 г ме таллического золота. При неэффективно сти препаратов золота в течение 4—6 мес следует перейти к другому методу лече ния, например к терапии пенициллами ном (но не назначать их вместе).

Переносимость, побочные эффекты

Побочные явления встречаются в 11—50% случаев (в среднем у 1/3 больных) и у ряда пациентов требуют отмены препарата. При малейших признаках токсичности лечение должно быть прекращено и возобновлено только после нормализации состояния че рез 6 нед, но меньшими дозами. При серь езных или стойких побочных реакциях ре комендуется введение комплексообразу ющих соединений (унитиола или др.).

Описаны следующие нежелательные эффекты.

Со стороны кожи: через 2—6 мес в 20% случаев появляется сыпь, зуд, дерма тит, эксфолиация, фотосенсибилиза ция, алопеция.

Со стороны системы органов дыхания: бронхиолит, альвеолит, фиброз легких.

Со стороны сердечно сосудистой сис темы: тахиаритмии, вазодилатация и падение АД вплоть до коллапса (при па рентеральном введении препаратов), ишемия миокарда.

Со стороны пищеварительной систе мы: тошнота, диарея (2% случаев при приеме ауранофина), боли в животе, че рез 2—6 мес в 20% случаев развивается язвенный стоматит, реже — глоссит,

гингивит, гастроэнтероколит, гиперби лирубинемия, холестаз, острая дистро фия и некроз печени, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной систе мы: через 4—12 мес в 5% случаев появ ляется протеинурия (следует опреде лять содержание белка в моче 1 раз в 1—4 нед), гематурия, цилиндрурия, не фропатия, нефротический синдром, не фрит, почечный диабет.

Со стороны системы крови: в любое время могут развиться лейкопения, тромбоцитопения и геморрагии, гипо пластическая анемия, панцитопения (рекомендуется общий анализ крови 1 раз в 1—4 нед, при необходимости на значение ГМ КСФ).

Со стороны нервной системы: головная боль, периферические невриты, токси ческая энцефалопатия.

Со стороны глаз: конъюнктивит, отло жение золота в роговице, изъязвление роговицы.

Другие эффекты: аллергические реак ции, лихорадка.

Противопоказания

Препараты золота противопоказаны при гиперчувствительности, прогрессирующих заболеваниях почек, протеинурии свыше 1 г/сут, активном гепатите, печеночной не

достаточности, язвенном колите, угнете нии костно мозгового кроветворения, ми лиарном туберкулезе, фиброзно кавер нозном туберкулезе легких, декомпенси рованных пороках сердца, васкулитах, ос ложненном сахарном диабете, кахексии, беременности, кормлении грудью.

Предостережения

Назначать соли золота может только спе циалист, имеющий опыт работы с препа ратами этой группы. Лечение должно на чинаться в стационаре и продолжаться под строгим врачебным контролем. Необ ходим мониторинг концентрации золота в сыворотке крови.

Взаимодействия

При сочетании с НПВС или ГКС возмож но усиление терапевтического эффекта, при применении одновременно с произ водными 4 аминохинолина, пеницилла мином, сульфасалазином, цитостатика ми, фотосенсибилизирующими средства ми, метамизолом и фенилбутазоном — повышение токсичности. Ингибиторы АПФ повышают риск вазодилатации и падения АД. Препараты золота снижают эффективность пеницилламина.

НАДФ зависимого), сульфаметокси пиридазин — путем ацетилирования, частично глюкуронирования, 5 аминоса лициловая кислота — путем ацетилиро вания. Т1/2 сульфасалазина — 5—10 ч, сульфапиридина — 6—14 ч, 5 аминоса лициловой кислоты — 0,6—1,4 ч, N аце тил 5 аминосалициловой кислоты — 5— 10 ч. Экскреция через кишечник — 5% сульфасалазина и 67% 5 аминосалицило вой кислоты, почками — 75—91% всосав шегося сульфасалазина (в течение 3 дней). Сульфаметоксипиридазин экс кретируется с мочой в неизмененном ви де (30—60%) и в ацетилированной форме (40—70%), частично реабсорбируется в канальцах.

Место в терапии

Производные 5 аминосалициловой кис лоты применяются при некоторых вос палительных заболеваниях кожи, рези стентных к другой противовоспали тельной терапии. Наибольшей клини ческой эффективностью среди препа ратов этой группы отличается сульфа салазин.

К другим показаниям относятся ревма тоидный артрит, спондилоартропатии, неспецифический язвенный колит, бо лезнь Крона и некоторые бронхолегочные заболевания.

Лечение производными 5 аминоса лициловой кислоты проводят в тече ние нескольких месяцев. Их эффек тивность такая же, как у препаратов золота, но требуются более высокие дозы, чем при неспецифическом яз венном колите, что приводит к учаще нию нежелательных эффектов, осо бенно диспепсии.

Переносимость, побочные эффекты

В ряде случаев встречаются следующие побочные эффекты.

Со стороны пищеварительной систе мы: анорексия, тошнота, рвота, диарея,

боли в животе, стоматит, некротическо язвенный колит, гиперферментемия, гепатит, панкреатит.

Со стороны мочевыделительной систе мы: окрашивание мочи в оранжево желтый цвет, кристаллурия, наруше ние функции почек, интерстициальный нефрит.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, шум в ушах, атаксия, нарушение сна, галлюцина ции, судороги, периферическая нейро патия, невриты.

Со стороны системы крови: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоци топения, апластическая или гемолити ческая анемия (рекомендуется выполне ние общего анализа крови в первые 3 мес лечения каждые 2—4 нед, затем — каж дые 3 мес).

Аллергические реакции: кожная сыпь, лихорадка, ангионевротический отек, анафилактический шок, синдром Лай елла, синдром Стивенса—Джонсона, интерстициальный пневмонит.

Другие эффекты: фотосенсибилиза ция, олигоспермия, бесплодие.

Противопоказания

Угнетение костномозгового кроветворе ния (лейкоциты < 4,0 × 109/л, нейтрофилы < 2,0 × 109/л, тромбоциты < 150,0 × 109/л), почечная или печеночная недостаточ ность, дефицит глюкозо 6 фосфатде гидрогеназы, порфирия, беременность, кормление грудью, гиперчувствитель ность к сульфаниламидам и салици латам.

Предостережения

Лечение должно проводиться под тща тельным врачебным наблюдением. Сведе ния о безопасности применения произ водных 5 аминосалициловой кислоты у детей до 5 лет отсутствуют. При необхо димости лечения в период лактации сле дует решить вопрос о прекращении груд ного вскармливания.

Указатель описаний ЛС

Пеницилламин . . . . . . . . . . .726

К МДПВС других групп относится пеницилламин (D 3,3 диметилцистеин), который является продук том гидролиза пенициллина.

Механизм действия и фармакологические эффекты

Пеницилламин обладает противовоспалительным

ииммунодепрессивным действием.

Он снижает активность Т хелперов и их участие

в клеточно опосредованных реакциях замедлен ного типа, предотвращает стимуляцию ими В лим фоцитов, тормозит синтез иммуноглобулинов (IgG, IgM) и макроглобулинов, препятствует разверты ванию аллергической реакции немедленного типа, разрушает иммунные комплексы путем разрыва дисульфидных связей между глобулиновыми це пями. Способствуя связыванию С1 компонента комплемента, препарат препятствует активации комплемента. Он связывает свободные кислород ные радикалы, ограничивая их повреждающее влияние на клеточные мембраны, тормозит хемо таксис нейтрофилов и выделение ими лизосомаль ных ферментов, усиливает функцию макрофагов.

Пеницилламин угнетает синтез зрелого коллаге на, увеличивает его растворимую фракцию, ослаб ляет стабилизирующие перекрестные связи во вновь образующихся тропоколлагеновых молеку лах, препятствует фибрилло и фиброобразова нию и благодаря этому уменьшает процессы склеро зирования. Химически изменяя лизиновые и гидро ксилизиновые компоненты в структуре коллагена, препарат снижает его аутоантигенные свойства и способность связывать другие антигены. В основ ном он влияет на III тип коллагена (фибрилляр ный), содержащий много оксипролина и дисуль фидных связей.

Кроме того, пеницилламин способствует выведе нию из тканей и мочевыводящих путей цистина, образуя хорошо растворимый дисульфид. Препа рат связывает мышьяк и некоторые металлы (же лезо, цинк, медь, кобальт, свинец, ртуть, золото, кальций), образуя с ними хелатные комплексы, ко торые экскретируются с мочой.

Действие начинается через 8—12 нед лечения. Максимальный эффект развивается в течение 5— 6 мес.

Фармакокинетика

Пеницилламин хорошо абсорбируется после приема внутрь. Биодоступность 40—70%. Пища существенно снижает всасывание. Максимальная концентра ция достигается через 1—3,8 ч. В значи тельной степени связывается с белками плазмы. При однократном приеме Т1/2 со ставляет 2,1 ч, при регулярном примене нии — возрастает до 24—75 ч (в среднем до 60 ч). После прекращения длительного лечения Т1/2 увеличивается до 176 ч, что свидетельствует о высвобождении препа рата из тканевых депо. Подвергается био трансформации в печени с образованием 2 неактивных водорастворимых метабо литов (дисульфид пеницилламина и цис теин пеницилламина дисульфида), кото рые экскретируются почками.

Место в терапии

Показаниями к назначению пеницилла мина в дерматологии является ограни ченная склеродермия, гемосидероз кожи (прогрессирующая пигментная пурпура, болезнь Шамберга) и некоторые другие заболевания.

К другим показаниям относятся рев матоидный артрит (особенно осложнен ный васкулитом и фиброзом легких или резистентный к лечению препаратами золота), быстропрогрессирующее тече ние системной склеродермии, болезнь Вильсона—Вестфаля—Коновалова (ге патолентикулярная дегенерация), гемо хроматоз, цистиноз, цистинурия, макро глобулинемия Вальденстрема, алкоголь ный цирроз печени с гепатомегалией, первичный билиарный цирроз, отравле ние солями золота, соединениями тяже лых металлов (свинца, меди, ртути, цин ка, кобальта).

Пеницилламин, как и соли золота, от носится к препаратам II ряда. Он назна чается при неэффективности или непе реносимости нестероидных и стероидных ПВC, производных 4 аминохинолина. Пеницилламин может оказывать лечеб ное действие при неэффективности со

лей золота. Малые и средние дозы пени цилламина так же эффективны, как и большие, но переносимость малых доз лучше. Для получения эффекта важна длительность приема препарата. Пени цилламин применяется в течение не скольких месяцев или лет (в среднем 1— 1,5 года). При отсутствии положительно го результата лечения в течение 6 мес следует изменить терапию.

Переносимость, побочные эффекты

Побочные эффекты встречаются часто, что приводит к необходимости отмены ле чения у 1/4—1/3 больных.

Со стороны кожи: в течение первых 1— 2 мес лечения — «ранняя» сыпь (в 10— 20% случаев), зуд, через 6—14 мес — «поздняя» сыпь по типу пемфигуса (у 5% больных), алопеция.

Со стороны пищеварительной систе мы: ослабление или извращение вкуса (в 20—30% случаев), анорексия, гинги вит, афтозный стоматит, глоссит, тош нота (у 20% больных), рвота, диарея, бо ли в животе, панкреатит, внутрипече ночный холестаз (рекомендуется пери одическое исследование щелочной фос фатазы, билирубина и трансаминаз).

Со стороны мочевыделительной систе мы: между 4—6 и 12—24 мес лече ния — протеинурия (у 10% больных), отеки, нефротический синдром, гемату рия, нефрит (требуется контроль ана лизов мочи каждые 2—4 нед).

Со стороны системы крови: лейкопе ния, агранулоцитоз, тромбоцитопения (в 10% случаев) и экхимозы, апластиче ская анемия, панцитопения (рекомен дуется выполнение общего анализа крови каждые 2—4 нед), гемолитиче ская анемия (в связи с повышенным вы ведением меди из печени, что требует снижения дозы пеницилламина), лим фоаденопатия.

Со стороны опорно двигательного ап парата: миастения, полимиозит.

Аллергические реакции: эозинофилия, лихорадка, волчаночно подобный синд

ром (эритематозная сыпь, миалгия, арт ралгия, появление антинуклеарных ан тител и антител к ДНК в крови), дерма томиозит, синдром Гудпасчера (геморра гический легочно почечный синдром), токсический эпидермальный некролиз, аллергический фиброзирующий альве олит, интерстициальный пневмонит.

Другие эффекты: гиповитаминоз В6 и полиневрит (во время лечения рекомен дуется профилактический прием пири доксина), увеличение молочных желез и галакторея у женщин, тиреоидит, тромбофлебит.

Противопоказания

Пеницилламин противопоказан при угне тении костно мозгового кроветворения (при количестве лейкоцитов < 3 × 109/л или тромбоцитов < 50—100 × 1010/л), тяжелых заболеваниях почек, протеинурии свыше 1 г/сут, персистирующей гематурии, тяже лой почечной недостаточности, миастении, системной красной волчанке, беременно сти, кормлении грудью, гиперчувствитель ности к пенициллинам и пеницилламину.

Предостережения

Пациенты, принимающие пеницилламин, должны находиться под постоянным на блюдением врача. При снижении выдели тельной функции почек требуется умень шение дозы. При необходимости приема препарата в период лактации следует ре шить вопрос о прекращении грудного вскармливания.

Взаимодействия

Антациды и препараты железа снижают абсорбцию пеницилламина. Левамизол, фенилбутазон и производные 4 аминохи нолина повышают его токсичность. Соли

золота усиливают побочные эффекты со стороны ЖКТ. Пеницилламин снижает эффективность препаратов золота и же леза. Глюкокортикоиды и препараты ме ди усиливают противовоспалительное действие пеницилламина.

Литература

1.Белоусов Ю.Б., Моисеев В.С., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М., 1997.

2.Бурдейный А.П., Сигидин Я.А., Новосе лова Т.М. Лечение псориатического ар трита солями золота (кризотера пия). Тер. арх., 1986; 7: 38—43.

3.Гусель В.А., Маркова И.В. Справочник педиатра по клинической фармаколо гии. Л.: Медицина, 1989.

4.Лоуренс Д.Р., Бенитт П.Н. Клиниче ская фармакология. В 2 т. Пер. с англ. М.: Медицина, 1991; 1: 509—512.

5.Мордовцев В.Н., Кешилева З.Б. Фарма котерапия в дерматологии. Алматы: Казахстан, 1994.

6.Насонова В.А., Астапенко М.Г. Клини ческая ревматология: Руководство для врачей. М.: Медицина, 1989.

7.Насонова В.А., Сигидин Я.А., Трнав ский К., Выкидал М. Фармакотерапия в ревматологии. М.: Медицина, 1976.

8.Насонов Е.Л. Антималярийные препа раты в ревматологии. Тер. арх., 1996; 1: 67—70.

9.Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.: М СИТИ, 1996.

10.Скрипкин Ю.К., Мордовцев В.Н. Кож ные и венерические болезни. М.: Медици на, 1999.

11.Станковская И.М. Побочные реакции и осложнения, вызываемые препаратами золота. Побочные действия лекарст венных веществ, 1981; 9: 1—17.

12.Трнавский К. Базисная терапия ревма тологических болезней. Вопросы ревма тологии, 1981; 3: 69—70.