Травень В.Ф. - Органическая химия. В 3 т. Т. 3

Пиррол Кнорра способен к функционализации и может рассматриваться как интермедиат в синтезе различных производных пиррола [3, 4]:

—обработка водным раствором едкого натра ведет к избирательному омылению только карбэтоксигруппы, находящейся в положении 2;

—действие раствора серной кислоты ведет к избирательному гидролизу только карбэтоксигруппы, находящейся в положении 4;

—метильная группа, находящаяся в положении 5, может быть переведена в хлорметильную, формильную или карбокси-группы;

—на стадии ацетоуксусного эфира сложноэфирные группы могут быть трансформированы введением в них бензильной и трет-бутильной групп. Бензильная группа в конечном продукте может быть легко удалена каталитическим гидрогенолизом, а трет-бутильная группа — обработкой продукта трифторуксусной кислотой.

Среди других синтезов пирролов по Кнорру интерес представляет синтез криптопиррола [3]

Na, EtOH

который входит в состав ряда важных биоорганических структур, в частности гемина (см. стр. 275) и продукта нормального окислительного распада гемина в печени — биллирубина.

биллирубин

фенилом, оказывается в конечном индоле [8, 9]. На заключительной стадии происходит кислотно-катализируемое разложение аминаля с отщеплением аммиака, протона и ароматизацией индольного цикла.

H

Очень важным этапом в проведении синтезов индолов по Фишеру является выбор кислотного катaлизатора. Успешно применены соляная и серная кислоты, полифосфорная и п-толуолсульфоновая кислоты. Кислоты Льюиса, такие как трифторид бора, хлорид цинка, хлорид железа и хлорид алюминия, также оказались полезными катализаторами.

Метод Фишера не является универсальным методом для синтеза всех производных индола. Реакции индолизации орто-замещенных гидразонов по этому методу могут сопровождаться перегруппировками [8]. Тем не менее этим методом доступно получение многих индолов, поскольку он допускает значительные изменения в бензольном ядре арилгидразина. Среди таких индолов следует отметить серотонин и другие фармацевтические средства, содержащие его фрагмент.

HO

NH2

N

H

серотонин

Ганч предложил свою схему синтеза дигидропиридинов в 1882 г. Она получила новую жизнь в 1980-е годы, когда была обнаружена способность дигидропиридинов блокировать поступление ионов кальция Са2+ через мембраны клеток, что является важным при лечении заболеваний сердца. Ниже показаны структуры двух таких препаратов — фелодипина и амлодипина.

Конечно, для синтеза таких дигидропиридинов требуется модификация метода Ганча, что и показано ниже на примере синтеза фелодипина.

Cl

Cl

OH2N

Синтез хинолинов по Скраупу

Фрагменты бензоконденсированнных пиридинов — хинолина и изохинолина — встречаются среди многочисленных алкалоидов и фармацевтиче-

ских средств. В частности, хинолин является фрагментом хинина, классического противомалярийного средства.

HOH

N

CH3O

N

хинин

Наиболее известным методом синтеза хинолина является реакция Скраупа (1880 г.) [12, 13]. Эта реакция также является многокомпонентной и проводится в «одноколбовом» варианте. На первой стадии имеет место сопряженное присоединение амина к ненасыщенному карбонильному соединению, а затем полученный кетон легко циклизуется в орто-положе- ние, активированное аминогруппой с образованием дигидрохинолина после дегидратации.

4-R-хинолин

Для окисления дигидрохинолина до хинолина пригодны многие окислители.

Традиционно синтез Скраупа проводится смешением ароматического амина (анилина в синтезе собственно хинолина), глицерина, концентрированной серной кислоты, нитробензола и последующим нагреванием выше 100 °С. Роль глицерина состоит в генерации акролеина как ненасыщенного карбонильного соединения. Нитробензол служит и растворителем, и окислителем.

К сожалению, традиционная процедура синтеза Скраупа нередко сопровождается бурным протеканием реакции и выбросом реакционной смеси из колбы. Один из важных и сравнительно безопасных примеров синтеза Скраупа — получение 6-метокси-8-нитрохинолина с применением пентоксида мышьяка вместо нитробензола в качестве окислителя. Нитрогруппа в положении 8 этого производного хинолина может быть превращена в различные функциональные группы:

Более безопасной является следующая модификация синтеза Скраупа: сначала получают аддукт реакции Михаэля — продукт конденсации амина и акролеина (аддукт), циклизуют его в кислом растворе, а полученный дигидрохинолин окисляют, например, хинонами типа DDQ (2,3-дихлор- 5,6-дицианобензохинон).

Один из примеров применения модифицированного варианта синтеза Скраупа — синтез 8-гидроксихинолина («оксина»). орто-Аминофенол в этом синтезе имеет единственное орто-положение, свободное для циклизации, и отличается высокой нуклеофильностью. Вследствие этого реакция может быть проведена в уксусной кислоте, содержащей лишь следы серной кислоты:

CHO