Травень В.Ф. - Органическая химия. В 3 т. Т. 3

Дополнения!

ОКСИД АЗОТА В БИОХИМИЧЕСКИХ РЕАКЦИЯХ

В 1998 г. Нобелевской премией в области физиологии и медицины были отмечены работы Р. Ферчготта, Л. Игнарро и Ф. Мюрада по изучению роли оксида азота в биохимических реакциях. Оказалось, что оксид азота NO участвует в целом ряде важнейших процессов: регулировании сердечной деятельности, передаче нервных импульсов, процессах запоминания и распознавания запахов. Было установлено, что иммунная система клетки производит оксид азота в качестве средства против инфекционных бактерий, а также для защиты от онкологических заболеваний. Механизм передачи сигнала с помощью газообразного NO, проникающего через мембрану от одной клетки к другой и таким образом регулирующего функцию последней, оказался принципиально новым способом передачи информации в биологических системах.

Подробнее других процессов с участием оксида азота изучен процесс регулирования работы сердца, в которых оксид азота проявляет себя как эндогенное релаксирующее средство. NO выделяется в кровеносных сосудах из особых клеток в результате повышения содержания ионов кальция и диффундирует в соседние клетки, где вызывает активацию фермента, ответственного за релаксацию стенок сосудов и снижение артериального давления.

Естественно, возникает вопрос об источниках оксида азота в организме. Полагают, что таковыми могут быть ряд ксенобиотиков и их превращения.

Установлено, что донорами оксида азота способны быть и некоторые лекарственные препараты. Так, лишь недавно выяснилось, что механизм действия нитроглицерина, уже более 100 лет применяемого для стимуляции сердечной мышцы, основан на биохимических реакциях с участием оксида азота (см. т. II, разд. 16.4.2). Структуры некоторых других препаратов — потенциальных доноров оксида азота — показаны ниже.

В заключение следует отметить, что в нормально функционирующем организме взрослого человека количество оксида азота весьма невелико. Более того, избыточное количество NO может привести к сердечно-сосудис- тым нарушениям, а также повреждению мозга.

Глава 23. АМИНЫ

Производные аммиака, в которых атомы водорода замещены углеводородными группами, называют аминами.

23.1.КЛАССИФИКАЦИЯ И НОМЕНКЛАТУРА

Атом азота в аминах может быть связан с одним, двумя или тремя углеводородными заместителями. В зависимости от числа углеводородных групп различают:

где R, R' и R'' — алкильные группы, а Ar, Ar' и Ar'' — арильные группы.

В соответствии с этим группу NH2 называют аминогруппой, группу NHR — алкиламиногруппой, а группу NR2 — диалкиламиногруппой и т. д.

Группы R, R', R'' могут быть одинаковыми или различными, так же как и заместители Ar, Ar' и Ar''.

По числу аминогрупп в молекуле различают моно-, ди-, три- и полиамины. В зависимости от природы углеводородных заместителей различают

амины алифатические, ароматические и алкилароматические.

Чаще всего амины называют по радикало-функциональной номенклатуре. Алифатические амины:

164 Глава 23. Амины

Четвертичные аммониевые соединения родственны простым неоргани-

аммонийбромид

Задача 23.1. Назовите следующие соединения по систематической номенклатуре:

CH(CH3)2

CH3

23.2.СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ

Бoльшая часть из перечисленных ниже реакций уже была рассмотрена в предыдущих главах. В этом разделе обсуждены некоторые примеры препаративного получения аминов.

23.2.1.Реакции N-алкилирования и N-арилирования

Реакция между галогеналканом и аммиаком или амином

Реакции между галогеналканами и аминами протекают по механизму бимолекулярного нуклеофильного замещения SN2. Роль нуклеофила в этой реакции выполняет молекула аммиака или амина (см. т. II, разд. 13.4.1). Продукт замещения — амин — в реакционной смеси присутствует в виде соли; в свободном виде его выделяют, обрабатывая соль раствором едкого натра:

Действием аммиака на галогеналканы могут быть получены первичные, вторичные и третичные амины:

этилбромид

CH3CH2NH2 + NH4Br

этиламин

NH3 (изб.)

CH3CH2Br + CH3CH2NH2 [CH3CH2NH2CH2CH3] Br

(C2H5)2NH + NH4Br

диэтиламин

NH3 (изб.)

CH3CH2Br + (C2H5)2NH [(C2H5)2NHCH2CH3] Br

(C2H5)3N + NH4Br

триэтиламин

Как правило, в реакции галогеналкана с аммиаком образуется смесь первичных, вторичных и третичных аминов, что является серьезным недостатком этого метода. Более того, при применении избытка галогеналкана третичный амин подвергается дальнейшему алкилированию с образованием четвертичной аммониевой соли (переалкилирование амина):

На этой стадии реакция заканчивается.

Реакция переалкилирования может быть подавлена применением значительного избытка аммиака или амина, который подвергается алкилированию. Этот прием имеет практическое значение, если амин относительно дешев и весьма летуч, что позволяет легко удалить его по окончании реакции. В качестве примера можно привести получение н-бутиламина реакцией н-бутилбромида с аммиаком (выход целевого амина в этом случае достигает 50%):

н-Бутиламин. н-Бутилбромид (151 г; 1,1 моль) медленно прибавляют к раствору аммиака (30 г; 1,8 моль) в 90%-м водном этаноле (800 мл). Реакционную смесь размешивают при 25 °С в течение 48 ч, после чего подщелачивают водным раствором едкого натра. Продукт выделяют перегонкой органического слоя, т. кип. 76–78 °С. Выход 38 г (47%).

Аммонолиз хлорбензола

Для получения анилина аммиак арилируют, нагревая его с хлорбензолом в присутствии меди (см. т. II, разд. 14.4):

Вероятно, реакция протекает по механизму палладий-катализируемого кросс-сочетания (см. т. II, гл. 15, разд. «Для углубленного изучения»).

N-Алкилирование анилина

Взаимодействием анилина с галогеналканами получают вторичные и третичные алкилароматические амины:

бромид

C6H5NHC2H5 + NaBr + H2O

N-этиланилин

Поскольку анилин (как и другие ароматические амины) менее нуклеофилен, чем алкиламины, его моноалкилирование удается провести более избирательно, т. е. с меньшим количеством продуктов ди- и переалкилирования. Например, анилин в водном растворе гидрокарбоната натрия при 90–95 °С реакцией с бензилхлоридом может быть превращен в N-бензила- нилин с выходом 85%.

В качестве алкилирующего агента удобно применять и алкилтозилаты:

N-(н-Пропил)анилин. Смесь анилина (18,6 г; 0,2 моль) и н-пропилового эфира п-толуолсульфокислоты (21,4 г; 0,1 моль) нагревают при 110 °С в течение 5 ч. После охлаждения реакционную массу разбавляют водой, масло экстрагируют эфиром. Продукт выделяют перегонкой, т. кип. 95–105 °С (10 мм рт. ст.). Выход 11,8 г (87%).

Восстановление нитрилов и оксимов

Для восстановления нитрилов применяют водород в присутствии катализаторов, LiAlH4 (в эфире) и NaBH4.

Кроме никеля Ренея в качестве катализатора используют также Pd на угле. Чтобы исключить образование в ходе реакции вторичного амина, гидри-

рование нитрилов рекомендуется проводить в уксусном ангидриде. Первичный амин при этом может быть получен с количественным выходом, поскольку он быстро подвергается ацетилированию и не претерпевает побочных превращений:

O

H2, Ni

C6H5CH2 C N (CH3CO)2O C6H5CH2CH2NH C CH3

По окончании реакции амин выделяют гидролизом ацетамида.

Для восстановления оксимов применяют каталитическое гидрирование (H2, Ni) или обработку литийалюминийгидридом:

Восстановительное аминирование

Имины — продукты взаимодействия альдегидов и кетонов с аммиаком и первичными аминами — являются, как правило, малостабильными соединениями. Они весьма реакционноспособны и могут быть даже без выделения легко восстановлены до аминов.

Соответствующая препаративная процедура получила название «восстановительное аминирование»: смесь карбонильного соединения и аммиака обрабатывают водородом в присутствии катализатора:

Получение аминов по методу Габриэля

Этот метод позволяет получать с хорошими выходами первичные амины без примеси вторичных и третичных аминов. В основе метода лежит реакция нуклеофильного замещения между фталимид-ионом и галогеналканом. Поскольку образующийся N-алкилфталимид не имеет протона у атома азота, реакция завершается получением продукта моноалкилирования. Гидролиз или обработка этого продукта гидразином дают чистый моноалкиламин. Подробнее об этой реакции см. в разд. 20.4.4.

Бензиламин. Смесь фталимида (300 г; 2,04 моль), cухого K2CO3 (150 г; 1,09 моль) и бензилхлорида (300 г; 2,13 моль) нагревают 3 ч на масляной бане. Избыток бензилхлорида отгоняют с водяным паром. Бензилфталимид отфильтровывают, промывают водой, сушат, т. пл. 116 °С (из ледяной уксусной кислоты). Выход 370 г (76%). Обработкой бензилфталимида гидразингидратом в спирте или водным раствором щелочи получают бензиламин, т. кип. 185–187 °С. Выход 344 г (93%).

Задача 23.2. Завершите следующие реакции. Назовите конечный и промежуточный продукты по номенклатуре ИЮПАК. Укажите их конфигурацию.

фталимид

калия H2NNH2

(Z)-1-хлор-2-бутен

ДМФА этанол

Гипогалогенитная реакция Гофмана

Реакцией амидов алифатических и ароматических карбоновых кислот со щелочным раствором галогена (хлора, брома или иода) получают первичные амины. В ходе реакции углеродная цепь укорачивается на один атом углерода. Эту реакцию называют также перегруппировкой Гофмана.

O

R C + Br2 + 3NaOH

NH2

R NH2 + Na2CO3 + NaBr + H2O

Механизм перегруппировки подробно изложен в разд. 20.2.3. Следует отметить, что реакция пригодна и для получения оптически активных аминов. В соответствии с ее внутримолекулярным характером наблюдается сохранение конфигурации при применении оптически активных амидов.