ВОСПАЛЕНИЕ.

ВОСПАЛЕНИЕ – выработанный в ходе эволюции типовой патологический процесс, в основе которого лежит комплексная, местная, сосудистая, тканевая, защитно- приспособительная реакция целостного организма в ответ на действие повреждающего фактора. Воспаление является стандартным, эволюционно выработанным ответом, возникающим на уровне ткани в ответ на любое повреждение.

Причины воспаления:

1. Экзогенные

Физические ( механическое повреждение, радиация, термическое повреждение)

Химические ( кислоты, щелочи, окислители)

Биологические ( бактерии, вирусы, грибы, простейшие)

2. Эндогенные

Некроз любого генеза

Опухоль

Камни

аутоиммунные реакции

Бывает острым и хроническим.

Острое воспаление – это эволюционно сформировавшийся процесс, возникающий в ответ на попадание внеклеточных пиогенных бактерий, либо на очаг некроза. Характеризуется развитием в течение нескольких часов, длится несколько дней – недель, имеет стандартную картину течения, мало зависящую от причин и локализации процесса.

Хроническое – эволюционно сформировавшийся ответ организма на попадание внутриклеточных бактерий, грибов, простейших и персистирующих вирусов. Развивается в течение нескольких дней, длится месяцы – годы. Характеризуется выраженной пролиферацией с образованием инфильтратов, которые приобретают вид гранулём. Имеет различную картину течения, сильно зависящую от причины и локализации процесса.

Биологическая роль острого воспаления – ограничение возбудителя или очага некроза от организма, уничтожение возбудителя, элиминация его из организма, с последующим восстановлением (репарацией) очага повреждения.

Биологическая роль хронического - ограничение возбудителя от организма для предотвращения его распространения.

Стадии воспаления ( их лучше называть процессами)

1 стадия – альтерация ( повреждение)

2 стадия – экссудация

3 стадия – пролиферация.

Альтерация бывает первичной и вторичной. Первичная альтерация возникает под действием повреждающего фактора.

Вторичная возникает в результате выделения медиаторов воспаления, которые могут непосредственно повреждать ткани ( свободные радикалы, протеолитические ферменты, катионные белки), но в основном вторичная альтерация развивается в результате того, что медиаторы воспаления вызывают нарушения микроциркуляции, что приводит к гипоксии в очаге воспаления и некрозу, т. е вторичная альтерация обусловлена гипоксическим повреждением.

Экссудация – выход составных частей плазмы крови из сосудов в интерстициальное пространство из-за увеличенной проницаемости сосудистой стенки и формирования воспалительного отёка (экссудата). Особенностью экссудата является то, что помимо жидкости там содержатся белки плазмы крови, а в последствии и клетки – лейкоциты.

Пролиферация – деление клеток в очаге воспаления. Пролиферация макрофагов с целью уничтожения возбудителя или ограничения от организма и пролиферация клеток паренхимы и соединительной ткани, с целью восстановления после повреждения - репарация.

В развитии воспаления выделяют 2 звена:

1. Сосудистое

2. Клеточное

Их возникновение обусловлено действием медиаторов воспаления.

Медиаторы воспаления – это биологически активные вещества, образующиеся клетками в очаге воспаления, запускающие сосудистые и клеточные реакции.

Классификация медиаторов.

1. Внутриклеточные медиаторы:

Накопленные

Вновь синтезированные

2. Плазменные

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ НАКОПЛЕННЫЕ МЕДИАТОРЫ:

К ним относятся гистамин, серотонин, катионные белки и лизосомальные ферменты. Гистамин и серотонин – это биогенные амины, которые выделяются сразу же в ответ на повреждение, катионные белки и протеолитические ферменты содержатся в гранулах фагоцитов и появляются в очаге воспаления только вместе с клетками их содержащими (макрофаги, нейтрофилы).

Гистамин выделяется тучными клетками и базофилами крови в ответ на:

1. Выработку Ig E

2. Действие анафилотоксинов

3. Механическое, термическое, химическое повреждение

4. Действие интерлейкина 1

Гистамин расширяет сосуды и увеличивает их проницаемость, может вызывать бронхоспазм.

Серотонин выделяется из тромбоцитов при их активации, которая происходит под действием агрегантов: простагландина А ( тромбоксана), фактора активации тромбоцитов, АДФ. Серотонин вызывает спазм сосудов и увеличение их проницаемости.

Катионные белки – это неферментативная группа белков, содержащихся в гранулах фагоцитов

( нейтрофилов, макрофагов, эозинофилов), которые выделяются в процессе фагоцитоза, прикрепляются к бактериальной стенке меняя её заряд, повышая её проницаемость и вызывая лизис, кроме того они могут повреждать собственные ткани в очаге воспаления и сосуды, повышая проницаемость сосудистой стенки.

Протеолитические ферменты бывают 2 типов:

1. Нейтральные протеазы ( коллагеназа и эластаза) выделяются фагоцитами в процессе прохождения через базальную мембрану сосудов, повышают проницаемость сосудистой стенки.

2. Кислые протеазы являются содержимым гранул лизосом, используются для переваривания фагоцитируемых микроорганизмов.

ВНУТРИКЛЕТОЧНЫЕ ВНОВЬ СИНТЕЗИРУЕМЫЕ МЕДИАТОРЫ:

1. Простагландины и лейкотриены (экозоноиды) являются производными арахидоновой кислоты, которая входит в состав фосфолипидов клеточных мембран. Арахидоновая кислота отщепляется от мембраны под действием фермента – фосфолипазы А2. Фосфолипаза А2 содержится практически во всех клетках и активируется при поступлении в клетку Са2+. Причиной его поступления является увеличение проницаемости мембран любой этиологии (механическое повреждение, гипоксия, свободно – радикальное повреждение, а также действие медиаторов воспаления на клеточные рецепторы). В клетке на арахидоновую кислоту действуют два фермента, циклооксигеназа, под действием которой синтезируются простагландины и липооксигеназа, под действием которой синтезируются лейкотриены.

Первым образуется простаглондин G2, который превращается в ПГН2 из которого синтезируются основные простагландины.

ПГА2-тромбоксан – выделяется эндотелием в области повреждения сосудистой стенки, вызывает спазм сосуда и повышает агрегацию тромбоцитов, является компонентом свертывающей системы крови.

ПГ I2 – простоциклин – выделяется неповрежденным эндотелием, расширяет сосуды, снижает агрегацию тромбоцитов, является компонентом противосвертывающей системы.

ПГ Е1,Е2,D2,F2a – образуются в очаге воспаления, расширяют сосуды и повышают их проницаемость.

Под действием липооксигеназы из арахидоновой кислоты сначала образуется лейкотриен А4 из него синтезируются ЛТВ4 (который участвует в процессах хемотаксиса и является хемоатрактантом) и ЛТ С4, D4, Е4– которые вызывают спазм сосудов, спазм бронхов и повышают проницаемость сосудов.

СХЕМА-ВСТАВИТЬ!

2. Цитокины (это полипептиды, образующиеся в ходе воспаления и иммунного ответа и регулирующие все стадии воспаления и иммунитета. К медиаторам воспаления относят только некоторые из них -цитокины обладающие системным типом действия. Это ИЛ1,ИЛ6, ФНО-а. Данные цитокины выделяются преимущественно макрофагами в процессе фагоцитоза и оказывают местные и общие реакции при воспалении.

К местным эффектам относят

1. Синтез молекул клеточной адгезии

2. Активация тромбопластина и повышение свертываемости крови

3. Вызывают хемотаксис лимфоцитов

4. Активируют процессы пролиферации в очаге воспаления

5. Расширяют сосуды и повышают их проницаемость.

К общим эффектам цитокинов относят системный ответ организма на воспаление или реакции острой фазы:

1. Лихорадка

2. Анорексия

3. Сонливость

4. Синтез белков острой фазы

5. Нейтрофильный лейкоцитоз

6. Активация стресс-реализующей системы

7. Активация стресс-лимитирующей системы

3. Фактор активации тромбоцитов ( ФАТ) – образуется эндотелием и фагоцитами, выделяется в области повреждения сосудистой стенки, вызывает активацию тромбоцитов, их агрегацию, спазм сосудов и повышение их проницаемости. Увеличивают выработку тромбопластина и запускает продукцию других медиаторов воспаления.

4. Свободные радикалы – образуются макрофагами и нейтрофилами в процессе фагоцитоза, необходимы для внутриклеточного уничтожения фагоцитированных бактерий, а также оказывают повреждающее действие на ткани в очаге воспаления, повреждают сосудистую стенку, повышают ее проницаемость.

5. Эндотелий релаксирующий фактор – оксид азота – выделяется эндотелием, является компонентом противосвёртывающей системы, расширяет сосуды, уменьшает агрегацию тромбоцитов, при взаимодействии с другими радикалами становится мощным радикалом и обладает всеми свойствами сваободных радикалов.

ПЛАЗМЕННЫЕ МЕДИАТОРЫ воспаления образуются в результате активации 4-ёх протеазных систем крови ( каллекриин - кининовой, свёртывающей, фибринолиза, комплимента). Особенностью протеазных систем крови является то, что они представлены неактивными протеолитическими ферментами, синтезируемыми печенью и клетками крови и активируются по типу каскадного протеолиза. Одновременно при активации одной из систем происходит активация всех остальных. У каждой системы есть отдельные пути активации, свои собственные, и есть общие пути активации.

Свертывающая система и система фибринолиза относятся к системе гемостаза. Система комплемента участвует в гуморальном неспецифическом иммунитете и каллекриин-кининовая система относится к воспалению. Общий путь активации этих систем осуществляется через XII фактор свертывания (фактор хагемана). Фактор хагемана является наиболее легко активируемой протеазой из свертывающей системы. Он может быть активирован при контакте с любой положительно заряженной поверхностью (коллаген базальной мембраны сосуда в области повреждения сосудистой стенки, тромбопластин), при воздействии любого протеолитического фермента (острый панкриатит, укусы змей), при избытке катехоламинов и т.д. При активации фактора хагемана одновременно активируется свертывающая система и система каллекриин- кининовая. При активации каллекриин-кининовой системы прекаллекриин превращается в каллекриин, который является сильным протеолитическим ферментом и расщепляет кининоген с образованием брадикинина. Брадикинин является плазменным медиатором ,который расширяет сосуды и повышает их проницаемость. При активации свертывающей системы образуется фибрин, который под действием плазмина из системы фибринолиза распадается на продукты деградации фибрина, ПДФ являются плазменными медиаторами воспаления и расширяют сосуды, повышают их проницаемость. Система комплемента может активироваться своими собственными путями. Классическим – комплексом антиген-антитело и альтернативным – липополисахаридами бактериальной стенки. Но в общем пути активации система комплемента может быть активирована каллекриином и плазмином. В процессе активации системы комплемента образуется фермент С3 конвертаза, которая расщепляет С3 белок на С3а и С3в компоненты системы комплемента. С3в компонент расщепляет С5 на С5а м С5в. С5в прикрепляется к бактериальной стенке и к нему последовательно присоединяются 6,7,8,9 компоненты комплемента. При этом образуется мембранатакующий комплекс С5в6789, который встраивается в бактериальную стенку, образуя в ней ионный канал и вызывая лизис. А С3а и С5а компоненты комплемента являются плазменными медиаторами воспаления. Они получили название анафилотоксинов, являются хемоатрактантами и вызывают дегрануляцию тучных клеток, способствуя выделению гистамина, который расширяет сосуды и повышает их проницаемость. Также медиатором воспаления можно назвать С3в компонент, который является опсонином и участвует в фагоцитозе.

СХЕМА- ВСТАВИТЬ!

СОСУДИСТЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ.

1. Кратковременный спазм сосудов возникает только при механическом, термическом, химическом повреждении, затрагивающем кожные покровы и подлежашие ткани; возникает рефлекторно, а также в результате выделения серотонина или тромбоксана, в случае повреждения сосудов. При попадании инфекционных агентов спазм не возникает.

2. Расширение сосудов возникает в результате выделения медиаторов воспаления. Таких, как гистамин, простагландины, брадикинин, приводит к развитию артериальной гиперемии в области повреждения.

3. Повышение проницаемости сосудистой стенки возникает под действием всех медиаторов воспаления, может быть за счёт спазма эндотелиоцитов под действием гистамина, серотонина, простагландинов, брадикинина или из-за непосредственного повреждения эндотелиоцитов и базальной мембраны сосудов под действием свободных радикалов, протеолитических ферментов и катионных белков. Из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки происходит выход жидкости и белка из сосудов, что приводит к образованию экссудата и формированию воспалительного отёка, который сдавливает венулы и способствует венозной гиперемии, а так-же на ряду с клеточными реакциями способствует ограничению очага воспаления. Т.е. по периферии очага воспаления наблюдается артериальная гиперемия, а в центре возникают нарушения микроциркуляции, развивается стаз , приводящий к гипоксическому повреждению.

КЛЕТОЧНЫЕ РЕАКЦИИ ПРИ ВОСПАЛЕНИИ.

К клеточным реакциям относятся:

1. Маргинация и ролинг

2. Адгезия

3. Эмиграция

4. Фагоцитоз

Маргинация - это выпадение лейкоцитов из осевого кровотока и медленное движение их вдоль эндотелия сосудистой стенки. Является пассивным процессом и возникает из-за резкого замедления кровотока в очаге воспаления. Ролинг – перекатывание лейкоцитов вдоль эндотелия.

Адгезия - это взаимодействие лейкоцита с эндотелием с помощью специальных комплиментарных молекул, получивших название молекул клеточной адгезии. На лейкоцитах находится лейкоцитарный фактор адгезии (ЛФА – 1), экспрессия которого на поверхность лейкоцитов происходит под действием С5 А компонента комплемента. На эндотелии находятся следующие рецепторы: ЭЛАМ – 1 (эндотелиально-лейкоцитарная адгезивная молекула) – интегрин, МАК – 1 (молекула адгезии клеток)– селектин. Взаимодействие между этими рецепторами приводит к тому, что лейкоцит прикрепляется к поверхности эндотелия.

Эмиграция - при взаимодействии лейкоцита с эндотелием на поверхности лейкоцита начинает образовываться выпячивание или псевдоподия, которая проникает в межэндотелиальный промежуток, а дальше лейкоцит с помощью псевдоподии просачивается под эндотелий и распластывается на базальной мембране сосуда, после чего лейкоцит выделяет нейтральные протеазы ( коллагеназу и эластазу), которые образуют отверстия в базальной мембране, ч/з которые лейкоцит выходит из сосуда.

ФАГОЦИТОЗ

Выделяют 4 стадии:

Хемотаксис

Узнавание и прилипание

Поглощение

Внутриклеточное уничтожение и переваривание.

Хемотаксис - это направленное движение лейкоцитов по градиенту концентрации специальных веществ – хемоатрактантов. У лейкоцитов имеются рецепторы к хемоатрактантам, и взаимодействие лейкоцита с хемоатрактантом приводит к образованию псевдоподий и движению лейкоцита к очагу воспаления. Чем выше концентрация хемоатрактантов, тем быстрее движется лейкоцит. К хемоатрактантам относятся: Продукты жизнедеятельности и распада бактерий ( экзо- и эндотоксины), продукты распада собственных тканей организма, анафилотоксины ( С3а и С5а компоненты комплемента) , лейкотриен В4.

Узнавание и прилипание. В норме бактериальные клетки имеют отрицательный заряд мембраны, поэтому для взаимодействия с ними лейкоцитов необходимы специальные белки, которые получили название опсонинов. Опсонины прикрепляются к бактериальной стенке, лейкоциты имеют к ним рецепторы, в результате взаимодействия рецепторов лейкоцитов с белками опсонинами, происходит прилипание лейкоцита к бактериальной клетке. К опсонинам относятся: иммуноглобулин G, С- реактивный белок и С3в компонент комплимента.

Поглощение. Взаимодействие рецепторов лейкоцитов с опсонинами приводит к образованию псевдоподий, с помощью которых лейкоцит обхватывает бактериальную клетку, поглощая её, с образованием фагосомы.

Внутриклеточное уничтожение и переваривание. После поглощения бактериальной клетки лейкоцит начинает дегранулировать, при этом в просвет фагосомы и наружу выделяются медиаторы воспаления, а также факторы бактерицидности. Бактерицидность фагоцитов – внутриклеточное уничтожение поглощённых микроорганизмов.

Выделяют:

Кислородзависимые механизмы бактерицидности

Кислороднезависимые механизмы

Кислородзависимые механизмы - поглощая микроорганизм лейкоцит начинает активно поглощать О2 , происходит « кислородный взрыв» и из О2 с помощью специальных ферментов образуются свободные радикалы и соединения хлора. Под действием фермента НАДФ -Н оксидаза происходит превращение кислорода в супероксид, при этом НАДФ-Н превращается в НАДФ . Супероксид, под действием супероксиддисмутазы превращается в перекись водорода, которая в свою очередь может превращаться в гидроксил радикал. Данный путь образования свободных радикалов называют миелопероксидазо-независимым механизмом бактерицидности фагоцитов. Он присутствует во всех фагоцитах. Миелопероксидазо-зависимый путь присутствует только в молодых макрофагах и нейтрофилах. В этом механизме из перекиси водорода, под действием фермента миелопероксидазы образуются

хлорноватистая кислота и хлорамин. Миелопероксидазо-зависимый путь более мощный, т.к. соединения Cl- обладают большей бактерицидной активностью, чем свободные радикалы.

Кислород-независимые механизмы бактерицидности. Осуществляются катионными белками, которые прикрепляются к бактериальной стенке, образуя в ней ионный канал за счёт смены заряда мембраны. Лизоцим, который разрушает поверхностный слой сиаловых кислот, чем тоже увеличивает проницаемость бактериальной клетки.

Лактоферрин связывает железо, необходимое бактериями для жизнедеятельности.

После внутриклеточного уничтожения микроорганизмов происходит слияние лизосом с фагосомой и внутриклеточное переваривание.

РЕПАРАЦИЯ.

Это восстановление ткани после уничтожения возбудителя и элиминации его из организма. Если очаг повреждения был небольшим, то репарация идёт за счет размножения клеток органа или ткани и восстановление структуры получается полным. Если очаг повреждения был большим, то репарация идёт за счёт размножения соединительной ткани. При этом сначала в очаге образуется сетка из фибрина, в которую потом мигрируют фибробласты и макрофаги и дальше происходит образование соединительной ткани. Образуется рубец.

Динамика клеточного состава экссудата при воспалении зависит от причин, вызвавших воспаление, например, при гельминтной инвазии первыми появляются эозинофилы, при вирусном – лимфоциты и макрофаги, а при классическом остром воспалении динамика выглядит следующим образом:

6 – 24 ч – в очаг приходят нейтрофилы, т.к они быстрее движутся, быстрее проходят через базальную мембрану из-за малого размера клеток и факторы хемотаксиса для них выделяются первыми. НФ осуществляют фагоцитоз и выделяют медиаторы воспаления.

24 – 36 ч – моноциты, которые превращаются в макрофаги, позже приходят, т.к медленнее движутся, медленней проходят через базальную мембрану из-за большого размера и факторы хемотаксиса образуются позже, зато надолго задерживаются в очаге воспаления, а нейтрофилы начинают погибать при развитии ацидоза. МФ осуществляют фагоцитоз и выделяют медиаторы воспаления.

36 – 48 ч – лимфоциты, которые запускают иммунные реакции при воспалении и появляются последними, т.к для факторы хемотаксиса для них образуют макрофаги.

Роль различных лейкоцитов в очаге воспаления.

Нейтрофилы – фагоцитоз, выделяются медиаторы воспаления.

Эозинофилы осуществляют противогельминтный иммунитет

Базофилы выделяют гистамин, гепарин, схожи по функции с тучными клетками.

Лимфоциты осуществляют специфические иммунные реакции

В – лимфоциты превращаются в плазматические клетки, которые синтезируют АТ.

Т – хелперы регулируют иммунный ответ, Т – киллеры осуществляют специфическую клеточную цитотоксичность.

Местные признаки воспаления.

Rubor – покраснения, возникающие из-за артериальной гиперемии, вызванной расширением сосудов под действием медиаторов воспаления..

Color –жар, возникающий из-за артериальной гиперемии и усиление обмена веществ в очаге воспаления.

Tumor - отёк, возникающий из-за увеличения проницаемости сосудистой стенки и образования экссудата.

Dolor – боль, возникающая из-за накопления медиаторов воспаления, которые являются одновременно медиаторами боли; 2) из-за повреждения свободных нервных окончаний свободными радикалами;3) из-за сдавления нервных окончаний отёком.

Нарушение функций – из-за всего вышеперечисленного

Лекция № 12 тема «хроническое воспаление».

Это эволюционно сформировавшийся типовой патологический процесс, возникающий в ответ на проникновение в организм внутриклеточных возбудителей, паразитов, грибов и персистирующих вирусов, которые не могут быть переварены в процессе фагоцитоза. Однако хроническое воспаление может возникать также в случае нарушения иммунного ответа, либо при неблагоприятном исходе острого воспаления. Поэтому течение хронического воспаления отличается разнообразием, которое обусловлено особенностями факторов, его вызвавших и локализацией процесса.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ: Ограничить очаг повреждения и возбудителя от остальных тканей организма, чтобы предотвратить его распространение.

При хроническом воспалении преобладают процесс пролиферации.

Выделяют 2 типа хронического воспаления:

1.После острого: является неблагоприятным исходом острого воспаления, не имеет всех признаков первично хронического.

Причины возникновения:

1) Многократное острое воспаление, локализующееся в одном органе, вследствие чего после каждого эпизода остаются дефекты структуры → образуются рубцы из соединительной ткани, что приводит к деформации органа, нарушению кровоснабжения, закрытию естественных путей оттока и формированию условий для персистенции возбудителя. Пример развитие хронического тонзиллита и хронического гайморита.

2)Обширное деструктивное поражение при остром воспалении, когда возбудитель не успевает быть полностью уничтожен, а по периферии очага образуется соединительная ткань, вследствие чего образуется плотная капсула → формируется абсцесс и из-за соединительной ткани в очаг воспаления не попадают лимфоциты → возбудитель не уничтожаются.

2.Первично хроническое воспаление возникает по следующим причинам:

1)При попадании в организм внутриклеточных возбудителей: бруцеллёз, туберкулёз, сифилис, лепра.

2)При попадании в организм паразитов, гельминтов.

3)При грибковом поражении

4)При попадании в организм персистирующих вирусов

5)При аутоиммунном процессе

6)При иммунодефиците, вызванном нарушением бактерицидности (дефицит НАДФН-оксидазы, миелопероксидазы, глюкоза-6-фосфатдегидрогеназы)

7)При попадании в организм частиц, которые не могут быть расщеплены макрофагами: хлопковая пыль, силикаты, бериллий

Хроническое воспаление протекает по 4 типу аллергической реакции: гиперчувствительности замедленного типа.

Патогенез

Основное звено патогенеза - незавершённый фагоцитоз. В том случае, если макрофаг поглощает микроорганизм, который не может быть уничтожен и размножение его внутри макрофага продолжается, то макрофаг начинает выделять медиаторы воспаления, в особенности цитокины (ИЛ1, фактор некроза опухоли). Дальше цитокины привлекают в очаг воспаления лимфоциты ( Т- хелперы и Т- киллеры). Т- хелперы начинают выделять основной медиатор хронического воспаления – гамма-интерферон, который выполняет следующие функции:

1)Привлекает новые макрофаги в очаг

2)Задерживают макрофаги в очаге, не позволяя им разносить возбудителя по всему организму

3) Вызывает пролиферацию макрофагов в очаге воспаления

4) Повышают активность макрофагов, усиление продукции факторов бактерицидности

Кроме Т – хелперов и макрофагов в очаге появляются Т- киллеры, которые уничтожают инфицированные клетки. В центре очага формируются участки сухого некроза (казеозного некроза), а по периферии образуются клеточные инфильтраты, чаще всего представленные макрофагами и лимфоцитами, но в случае попадания паразитов и гельминтов в инфильтратах присутствуют эозинофилы.

Со временем макрофаги дифференцируются в эпителиоидные клетки → формируется гранулёмы (являются основным проявлением хронического воспаления).

Хроническое воспаление может протекать в течение месяцев, лет, проявляется гранулемами, но инфильтраты могут иметь разнообразный вид: бугорки, папилломы, гуммы.

Гранулема в центре имеет очаг казеозного некроза, по периферии инфильтрат представленный клетками – макрофагами, эпителиоидными клетками и лимфоцитами.