Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И.Мечникова
Кафедра: Микробиологии
Реферат на тему: Клинические проблемы антибиотикорезистентности.
Клинический ординатор: Лихачевский Р.А.
Группа:
Содержание
Введение.
Актуальность проблемы.
Антибиотики.
Классификация антибактериальных препаратов.
Механизмы действия антибактериальных препаратов.
Механизмы резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
Современные проблемы антибиотикорезистентности в педиатрической клинике.
Клинический пример резистентности S.Aureus.
Выводы: применение рациональной антибактериальной терапии при S.Aureus.
10.Общие выводы.
Введение:
Сергей Яковлев, президент Межрегиональной общественной организации Альянс клинических химиотерапевтов и микробиологов: Проблема устойчивости к антибиотикам – это не проблема одной страны, это проблема, не знающая границ. Если в Америке и Европе существуют государственные программы по контролю над использованием антибиотиков, то в России, к сожалению, таких программ не существует. Изучением проблемы антибиотикорезистентности занимаются только энтузиасты. Ключевым инструментом по сдерживанию резистентности остается образование людей в вопросах рациональной антимикробной терапии. Именно поэтому Альянс совместно с фармацевтической компанией “Астеллас” приняли решение о создании программы защиты себя от инфекций с целью формирования культуры рационального приема антибактериальных препаратов.
Владимир Рафальский, д.м.н., профессор, клинический фармаколог: Антибиотикорезистентность необходимо контролировать, нужно знать, какие микроорганизмы, к каким антибиотикам приобретают устойчивость. В России в качестве одной из основных причин роста резистентности к антибиотикам отмечают недостаточный уровень микробиологической диагностики. В настоящее время 60–80% врачей в РФ для перестраховки назначают антибиотики, не проверяя, будет ли он действовать на данный штамм бактерии у данного конкретного пациента. Таким образом, я считаю, что проблема стоит не только в выборе правильного антибиотика, но и в снижении их неоправданного назначения.
Актуальность проблемы:
В настоящее время мировое сообщество сталкивается с ситуацией, когда новые антимикробные препараты появляются на рынке крайне редко, в то время как эффективность уже существующих и широко используемых антибиотиков для лечения инфекционных заболеваний неуклонно снижается.
Появление первых антибиотиков изменило курс истории человечества. Однако сейчас проблема устойчивости к антимикробным препаратам достигает в большинстве регионов мира, в том числе и в России, беспрецедентных уровней. Одна из серьезнейших угроз для здоровья человека уже не представляет собой исключительно прогноз экспертного сообщества на будущее, она проявляется прямо сейчас в каждом регионе мира и может отрицательно сказаться на жизни и здоровье каждого человека. Если не принять срочных мер, множество распространенных инфекций больше не будут поддаваться лечению и снова станут приводить к летальным исходам.
Сейчас ключевым способом сдерживания антибиотикорезистентности является образование не только медицинского сообщества, но и населения принципам правильного использования антимикробных препаратов. Многие страны уже предприняли важные шаги по решению этой проблемы, тем не менее, каждая страна и каждый человек должны делать больше.
По причине резистентности в Европе ежегодно умирает 25 тысяч человек, при этом дополнительные расходы составляют более 1,5 миллиардов евро, в США настоящий показатель превышает отметку в 90 тысяч человек. Текущей ситуацией обеспокоено все мировое сообщество, учитывая тот факт, что инфекции по-прежнему остаются одной из ведущих причин смертности во всем мире.
Согласно мнению экспертов одной из ключевых причин развития резистентности является широкое и бесконтрольное применение антибиотиков. По данным Минздрава РФ, около 16% россиян на сегодняшний момент имеют антибиотикорезистентность. При этом 46% населения России убеждены в том, что антибиотики убивают вирусы так же, как и бактерии, и поэтому назначают себе антибиотики при первых симптомах ОРВИ и гриппа.
3. Антибиотики:
– вещества, способные подавлять рост микроорганизмов или уничтожать их. Согласно определению ГОСТа, к антибиотикам относятся вещества растительного, животного или же микробного происхождения. В настоящее время это определение несколько устарело, так как создано огромное количество синтетических препаратов, однако прообразом для их создания послужили именно природные антибиотики.
а) История антимикробных препаратов начинается с 1928 года, когда А. Флемингом был впервые открыт пенициллин. Это вещество было именно открыто, а не создано, так как оно всегда существовало в природе. В живой природе его вырабатывают микроскопические грибы рода Penicillium, защищая себя от других микроорганизмов.
б) Менее чем за 100 лет создано более сотни различных антибактериальных препаратов. Некоторые из них уже устарели и не используются в лечении, а некоторые только вводятся в клиническую практику.
в) Все антибактериальные препараты по эффекту воздействия на микроорганизмы можно разделить на две большие группы:
1.Бактерицидные – непосредственно вызывают гибель микробов.
2.Бактериостатические – препятствуют размножению микроорганизмов. Не способные расти и размножаться, бактерии уничтожаются иммунной системой больного человека.
Несмотря на многообразие этой группы препаратов, все их можно отнести к нескольким основным видам. В основе этой классификации лежит химическая структура – лекарства из одной группы имеют схожую химическую формулу, отличаясь друг от друга наличием или отсутствием определенных фрагментов молекул.
4.Классификация антибактериальных препаратов.
1.Производные пенициллина.
2.Цефалоспорины.
3.Макролиды.
4.Аминогликозиды.
5.Тетрациклины.
6.Фторхинолоны
7.Линкозамиды.
8.Карбапенемы.
9.Полимиксины.
10.Противотуберкулезные средства.
11.Противогрибковые средства.
5.Механизмы действия антибактериальных препаратов.
6.Механизмы резистентности микроорганизмов к антибактериальным препаратам.
Устойчивость бактерий к антибиотикам может быть врожденной и приобретенной.
Врожденная (природная) устойчивость характеризуется отсутствием у микроорганизмов мишени действия антибиотика или недоступностью мишени вследствие исходно низкой проницаемости или ферментативной инактивации.
Приобретенная (вторичная) устойчивость возникает в результате контакта микроорганизма с антимикробным средством либо за счет возникновения мутаций хромосомной ДНК, модифицирующих имеющиеся белки бактерий, либо за счет трансформации, благодаря которой образуются мозаичные гены, либо путем горизонтального переноса генов (ГПГ) устойчивости.
Разные авторы по-разному определяют по существу одни и те же механизмы устойчивости. Наиболее хорошо изучены и распространены 4 основных биохимических механизма устойчивости бактерий к антибиотикам:
1. Энзиматическая инактивация антибиотика.
2.Модификация молекулы-мишени действия антибиотика.
3. Активное выведение антибиотика из микробной клетки.
4. Изменение проницаемости внешней мембраны микробной клетки.
Последние два механизма некоторые исследователи объединяют в один
считая, что оба из них обуславливают ограничение доступа антибиотика
к мишени, тогда как первый из перечисленных механизмов напротив
иногда подразделяют на модификацию антибиотика и его деградацию.
Кроме этих основных типов в последние годы обнаружены еще и другие
механизмы устойчивости, например формирование метаболического
«шунта» (приобретение генов метаболического пути альтернативного
тому, который ингибируется антибиотиком), имитация молекулы
мишени, сверхэкспрессия молекулы-мишени.
Энзиматическая инактивация.
Наиболее распространены реакции энзиматической инактивации молекул антибиотика. Инактивация происходит за счет синтеза ферментов, способных специфично реагировать с антибиотиком и модифицировать его, либо нарушая его аффинность к мишени, либо необратимо связываясь и не позволяя прореагировать с мишенью, либо полностью инактивируя или разрушая молекулу антибиотика.
Модификация молекулы-мишени.
Другой, не менее распространенный тип устойчивости связан с изменением структуры молекулы-мишени, с которой связывается антибиотик. Данный тип устойчивости может быть обусловлен двумя разными механизмами.
Первый из них связан с возникновением спонтанных генных мутаций, приводящих к структурным изменениям кодируемых им молекул-мишеней, нарушающими связывание с антибиотиком, и стабилизацией таких мутаций в присутствии антибиотиков. При таком механизме устойчивость не может передаваться путем ГПГ.
Второй способ устойчивости по данному механизму обусловлен наличием генов, которые могут передаваться с помощью горизонтального переноса. Продукты этих генов модифицируют молекулу-мишень. В этом случае в результате модификации мишени процесс связывания с ней антибиотика либо частично, либо полностью нарушается. Подобные механизмы описаны в отношении антибиотиков, нарушающих функционирование рибосом. Еще одним способом устойчивости по данному механизму является приобретение генов менее чувствительной молекулы-мишени от других видов.
Ограничение доступа антибиотика к мишени.
Также широко встречается устойчивость, обусловленная снижением содержания антибиотика в клетке, и, следовательно, доступа его к мишени. Этот механизм может осуществляться двумя основными способами: благодаря активному выведению антибиотика из микробной клетки и нарушению проницаемости внешних мембран микробной клетки. Важно отметить, что большинство авторов, описывающих устойчивость к антибиотикам за счет изменения в проницаемости внешней мембраны, всегда подчёркивают ассоциированность данного механизма с повышенным уровнем выброса молекул антибиотика из клетки, и что эти два способа повышения резистентости действуют сопряжённо и ко-регулируют друг друга.
К другим механизмам устойчивости можно отнести образование метаболического «шунта».
Примером такого механизма может служить устойчивость к ванкомицину у энтерококков. Ванкомицин, в отличие от других антибиотиков, связывается не с ферментом, а с его субстратом. Механизм действия ванкомицина заключается в необратимом связывании с дипептидом D-Ala-D-Ala, входящим в состав UDP-N-ацетилмурамилпентапептида – мономерного предшественника пептидогликана – основного компонента клеточной стенки микроорганизмов. В результате такого связывания нарушается последняя стадия синтеза пептидогликана – включение предшественника в растущую цепь этого полимера и образование поперечных сшивок. Считалось, что из-за такого механизма действия к данному антибиотику не может возникнуть устойчивости. Однако устойчивость к ванкомицину появилась, хотя для этого потребовалось более 30 лет. У устойчивых штаммов энтерококков обнаруживается модифицированный предшественник, вместо дипептида D-Ala-D-Ala в его состав входит дипептид D-Ala-D-Lac. Аффинность ванкомицина к D-Ala-D-Lac резко снижена. Синтез модифицированного предшественника является результатом активности как минимум 7 генов, объединенных в оперон, входящий в состав транспозона Tn1546. Этот транспозон чаще локализуется на плазмидах, однако встречается и в составе хромосомы. Два из входящих в оперон генов (vanR и vanS) кодируют систему регуляции экспрессии резистентности. Продукт гена vanS является сенсором присутствия ванкомицина в окружающей среде, а продукт гена vanR является регулятором синтеза продуктов генов vanA, vanH и vanX. Экспрессия генов оперона устойчивости индуцируется только после воздействия на клетку ванкомицина.
У детей наиболее резистентные микроорганизмы обычно обнаруживаются в специализированных клиниках, куда госпитализируются дети с тяжелыми заболеваниями. Иммуносупрессия, инвазивные диагностические и терапевтические манипуляции, агрессивная хирургия (включая трансплантацию органов) и интенсивная терапия антимикробными препаратами широкого спектра действия - все это повышает риск колонизации и инфицирования мультирезистентными микроорганизмами. В целом, резистентные к антимикробным препаратам возбудители, выделяемые у детей, сходны с микроорганизмами, которые обнаруживаются у госпитализированных взрослых, хотя грампозитивные микробы и вирусные возбудители чаще вызывают внутрибольничные инфекции у детей.