Медико-генетическое консультирование
Еще в 1883 г. Фрэнсис Гальтон выдвинул идею о необходимости улучшения человеческого рода генетическими методами. Им же предложен термин «евгеника», означающий учение о наследственном здоровье человека и путях улучшения его наследственных свойств. Евгеника была популярна в России в 1920-е гг. (Н. К. Кольцов).
Однако данные популяционно-генетических исследований позволяют утверждать, что в обозримом будущем такие работы не имеют никаких перспектив. Человек как биосоциальное существо сложился в ходе длительных эволюционных преобразований, и надеяться изменить вид за исторически короткие сроки бессмысленно.
С точки зрения генетики человека ни одна группа людей, несмотря на определенные различия между ними, не имеют каких-либо преимуществ друг перед другом. Поэтому генетика отвергает евгенические вмешательства в наследственность человека с целью улучшения его природы.
Методы, предлагавшиеся старыми евгениками, были сугубо селекционными: ограничения на межрасовые браки, иммиграционные барьеры, даже стерилизация генетически неполноценных людей. На практике методы евгеники послужили основанием для создания концентрационных лагерей в фашистской Германии, где подвергались массовому уничтожению представители неарийских рас. Естественно, что подобная теория и практика несовместимы с гуманистической моралью общества, в центре внимания которого находится человек.
Поэтому в настоящее время наибольшее внимание уделяется мерам по предотвращению рождения детей с наследственной патологией.
Медико-генетическое консультирование призвано избавить человечество от страданий, связанных с наследственными (генетическими) заболеваниями. Главные цели медико-генетического консультирования заключаются в установлении роли генотипа в развитии данного заболевания и прогнозировании риска иметь больных потомков. Рекомендации, даваемые в медико-генетических консультациях в отношении заключения брака или прогноза генетической полноценности потомства, направлены на то, чтобы они учитывались консультируемыми лицами, которые добровольно принимают соответствующее решение.
В распоряжении врачей имеется весь арсенал перечисленных выше методов генетики человека и некоторые специальные методы.
Методы пренатальной диагностики разнообразны: от УЗИ до фетоскопии (прямом рассматривании плода через специальный зонд).
К собственно генетическим методам относятся:
– хорионбиопсия (на 8-й неделе беременности) – отбор материала из ворсинок хориона.
– плацентобиопсия (на 12-й неделе) – отбор материала из плаценты.
– амниоцентез (на 15…18-й неделе) – отбор материала из амниотической жидкости.
– кордоцентез (на 18…22-й неделе) – отбор материала из кровеносных сосудов пуповины.
Хорионбиопсия и плацентобиопсия позволяют производить наиболее раннюю диагностику, но риск осложнений достигает 3 %.
Кордоцентез производится слишком поздно, что затрудняет повторные исследования в случае сомнений.
Поэтому среди методов, позволяющих диагностировать заболевание до рождения ребенка, ведущее место занимает амниоцентез – получение амниотической жидкости и клеток плода с помощью прокола плодного пузыря операции под контролем УЗИ – простейшей, не травмирующей плод хирургической. Этим методом диагностируют многие хромосомные болезни и некоторые заболевания, в основе которых лежат генные мутации. Риск осложнений относительно невелик – примерно 0,2 %.
Почему мутации приводят к опухолям? Дело в том, что все гены в организме выполняют определенную работу, некоторые из них контролируют процессы деления, роста и своевременную гибель клеток (апоптоз). Существует 2 типа регуляторов этих процессов: позитивные, способные индуцировать деление и негативные, препятствующие этому. В процессе эволюции были выработаны мощные механизмы поддержания равновесия между этими системами регуляции, нарушение его приводит к опухолевому росту. К позитивным регуляторам можно отнести протоонкогены - это здоровые гены, они есть у всех и наиболее активны в эмбриональном периоде, т к именно в это время деление клеток должно находиться под очень строгим контролем. Протоонкогены кодируют важные белки, приносящие, принимающие и передающие сигналы извне (факторы роста и рецепторы клеточной поверхности), белки, которые «включают» гены (транскрипционные факторы) и другие белки, которые делают еще очень много полезной работы. Мутация способна превратить протоонкоген в онкоген. Такие мутации проявляются уже при повреждении одной копии гена (в гетерозиготном состоянии) т.е. являются активизирующими и доминантными. Активация происходит 3-мя путями, которые можно условно обозначит, как:
Мутировать. Если в результате мутации изменяется кодирующая последовательность гена, то он может начать синтезировать сверхактивный видоизмененный белок, что через цепочку реакций приведет к стимуляция деления клетки.
Копировать. Если в результате мутации кодирующий участок гена амплифицируется (появляется много копий), то такой онкоген синтезирует нормальный белок, но в больших количествах.
Перемещаться. Если в результате мутации ген перемещается в другое место генома и начинает активнее работать, стимулируемый новым окружением, то он синтезирует, либо нормальный белок в больших количествах, либо сверхактивный видоизмененный белок.
На сегодняшний день известно более 100 клеточных онкогенов. Негативных регуляторов известно несколько больше. Они называются гены-супрессоры опухолевого роста (еще иногда их называют анти-онкогенами). Канцерогенный эффект этих генов проявляется только при полной инактивации их функции, т. е в гомозиготном состоянии. Следовательно, мутации в этих генах рецессивные. Эти гены имеют несколько отличительных характеристик, важнейшей из которых является то, что можно унаследовать одну мутантную копию гена-супрессора опухолевого роста и быть гетерозиготой по аллелям данного гена. Такие люди имеют повышенную наследственную предрасположенность к опухолям. Гены-супрессоры очень разнородны, условно их разделяют на группы:
Хранители клеточного цикла (ХКЦ) - регулируют клеточный цикл. Самые известные гены этой группы RB1 (ген ретинобластомы) и TP53 («страж генома»)
Гены-«дворники» - участвуют в репарации поломок ДНК. Мутации в обеих аллелях этих генов приводят к раку «косвенно», за счет накопления вторичных мутаций. К этой группе относятся BRCA1, BRCA2 (рак груди и яичников). Однако, злокачественная трансформация клетки- это сложный, многоступенчатый процесс, предполагающий накопление, как мутаций, так и других функциональных нарушений. На сегодняшний день используется «двухударная» модель канцерогенеза. Она предполагает, что для перехода нормальной клетки в опухолевую необходимо 2 последовательных события («удара»):
1. Удар: мутация, повышающая риск опухолевой трансформации, которая может быть, как герминальной, так и соматической.
2. Удар: соматическая мутация или утрата функции гена в результате химической инактивации (например, метилирования), т е из-за эпигенетических событий. Эпигенетическое подавление экспрессии (активности) генов это нормальный механизм «включения-выключения» генов, однако, случившись невовремя, расценивается как функциональная мутация.
Итак, если 2 «удара» по клетке были нанесены, начинается каскад мутаций с вовлечением все большего количества генов, образуется резервуар генетически нестабильных клеток, называемых раковыми стволовыми клетками, которые дают начало многочисленным опухолевым клонам. Это очень общая модель, однако, она составляет основу для понимания механизмов болезни и для поиска путей лечения.
К счастью, мутации не обязательно приводят к патологии, многие из них никак себя не проявляют и называются нейтральными, «молчащими» или генетическим полиморфизмом. Т.е в большинстве случаев изменение гена не делает его хуже, а делает его другим.