Документ
.rtfКроме того, возможно применение методов, альтернативных фармакопейным, которые иногда имеют более совершенные аналитические характеристики (скорость, точность анализа, автоматизация). В некоторых случаях фармацевтическое предприятие приобретает прибор, в основе использования которого лежит метод, еще не включенный в Фармакопею (например, метод романовской спектроскопии — оптический дихроизм). Иногда целесообразно при определении подлинности или испытании на чистоту заменить хроматографическую методику на спектрофотометрическую. Фармакопейный метод определения примесей тяжелых металлов осаждением их в виде сульфидов или тиоацетамидов обладает рядом недостатков. Для определения примесей тяжелых металлов многие производители внедряют такие физико-химические методы анализа, как атомно-абсорбционная спектрометрия и атомно-эмиссионная спектрометрия с индуктивно связанной плазмой.
В некоторых частных статьях ГФ X рекомендуется определять температуру затвердевания или температуру кипения (по ГФ XI — «температурные пределы перегонки») для ряда жидких ЛC. Температура кипения должна укладываться в интервал, приведенный в частной статье. Более широкий интервал свидетельствует о присутствии примесей.
Во многих частных статьях ГФ X приведены допустимые значения плотности, реже вязкости, подтверждающие подлинность и доброкачественность ЛC.
Практически все частные статьи ГФ X нормируют такой показатель качества ЛC, как растворимость в различных растворителях. Присутствие примесей в ЛB может повлиять на его растворимость, снижая или повышая ее в зависимости от природы примеси.
Критериями чистоты являются также цвет ЛB и/или прозрачность жидких лекарственных форм.
Определенным критерием чистоты ЛC могут служить такие физические константы, как показатель преломления луча света в растворе испытуемого вещества (рефрактометрия) и удельное вращение, обусловленное способностью ряда веществ или их растворов вращать плоскость поляризации при прохождении через них плоскополяризованного света (поляриметрия). Методы определения этих констант относятся к оптическим методам анализа и применяются также для установления подлинности и количественного анализа ЛС и их лекарственных форм.
Биологические методы.
Биологические методы контроля качества ЛС весьма разнообразны. Среди них испытания на токсичность, стерильность, микробиологическую чистоту.
137
условия GMP к помещениям фарм промышленостям:
Належна виробнича практика - це частина системи забезпечення якості, яка гарантує, що продукція постійно проводиться і контролюється за стандартами якості, відповідними її призначенню і визначеним торговою ліцензією.
Належна виробнича практика пов’язана як із виготовленням так і з контролем якості.
138
всего 9 класов чистоты помещений!
139
Контрольно-аналитические лаборатории выполняют ряд производственных и организационно-методических функций. Производственная деятельность лаборатории заключается в проверке качества лекарств, изготовленных хозрасчетными аптеками и аптеками лечебно-профилактических учреждений, а также качества продукции фармацевтических фабрик аптечного управления и медикаментов, поступающих на аптечные склады от промышленных предприятий.
По заданию инспекции по контролю за качеством лекарственных средств контрольно-аналитические лаборатории могут изымать на анализ продукцию предприятий медицинской промышленности, расположенных в одной местности с лабораторией.
В хозрасчетных аптеках, где по штату нет провизоров-аналитиков, лаборатории должны проверять не менее 0,3% приготовленных лекарств по рецептам и внутриаптечных заготовок. Из аптек, где имеется провизор- аналитик, на проверку в лабораторию изымается 0,1% приготовленных лекарств и внутриаптечных заготовок.
Помимо лекарств, изготовленных в аптеках, контрольно-аналитические лаборатории обязаны проверять качество медикаментов, поступающих от поставщиков на аптечные склады. Порядок изъятия медикаментов со складов регламентируется соответствующими приказами Министерства здравоохранения и инструктивными указаниями инспекции по контролю за качеством лекарственных средств. В том случае, если при контрольно-аналитической лаборатории имеется пункт биологического контроля, проводится проверка качества лекарственного растительного сырья и препаратов, содержащих сердечные гликозиды.
Контрольно-аналитические лаборатории проводят также значительную организационно-методическую работу. Они организуют контрольно-аналитические кабинеты и столы в аптеках и филиалы лаборатории при аптечных складах и межрайонных конторах, а также осуществляют контроль за их деятельностью.
Работники контрольно-аналитических лабораторий при посещении аптек и других фармацевтических учреждений (фабрики, склады, производства и т. д.) наряду с контролем качества лекарств проверяют правильность хранения медикаментов, консультируют работников аптечных учреждений по вопросам изготовления, хранения и отпуска лекарств. Провизоры-аналитики лабораторий проверяют соблюдение правил технологии изготовление лекарств, сроки годности медикаментов, правильность постановки внутриаптечного контроля; фармацевтического и санитарного режима.
В целях улучшения качества изготовляемых в аптеках лекарств рекомендуется проводить обследование состояния фармацевтического порядка и технологического уровня во всех аптеках района или города путем внезапных маршрутных выездов бригад, состоящих из провизоров-аналитиков и провизоров — инспекторов аптечных управлений.
Кроме аптек, провизоры-аналитики контрольно-аналитических лабораторий проверяют подведомственные: межрайонные лаборатории, фармацевтические производственные предприятия и аптечные склады.
Важным разделом организационно-методической работы лаборатории являются различные мероприятия, направленные на повышение квалификации аптечных работников. Работники контрольно-аналитических лабораторий принимают активное участие в работе научного фармацевтического общества, проводят научные исследования по совершенствованию методов анализа, разработке более совершенных, методик качественной и количественной проверки лекарств, анализируют поступающие в аптеки рецепты с целью выявления часто повторяющихся прописей, руководят работой фармацевтических кружков, организуют семинарские занятия по методам стерилизации, биофармации, совместимости препаратов, физико-химическим методам анализа и другим вопросам.
В крупных лабораториях для руководства и проведения методической и консультативной работы организуются специальные методические отделы.
Контрольно-аналитические лаборатории проводят областные и районные совещания и конференции по контролю качества аптечной продукции, издают информационные письма, методические материалы, приказы, направленные на совершенствование внутриаптечного контроля и устранение причин, мешающих улучшению качества лекарств.
Контрольно-аналитические лаборатории обеспечивают аптечные учреждения реактивами и титрованными растворами, контролируют их хранение и использование; организуют обмен опытом аптечных учреждений в целях совершенствования контрольно-аналитической работы в них, обобщают и распространяют передовые методы работы провизоров-аналитиков, а также методы научной организации труда; внедряют новые и усовершенствуют существующие методы анализа лекарств в аптечных учреждениях.
140
валидация — это формулирование доказательства того, что реализация или использование всех процессов, процедур, оборудования, сырья, продуктов, деятельностей или систем действительно позволяет достигать ожидаемых результатов.
Процесс валидации состоит из последовательности различных квалификаций.
Валидационные харакеристики:
сходимость (repeatability) — близость результатов индивидуальных тесто в, когда процедура анализа повторяется на многочисленных пробах гомогенного образца одинаковых проб в нормальных условиях проведения анализа (иногда переводится как повторяемость), критерием является стандартное отклонение параллельных определений;
точность (precision) — мера сходимости результатов при многократном повторении аналитической процедуры.
воспроизводимость (reproducibility) — степень сходимости результатов, полученных анализом одних и тех же образцов при различных нормальных условиях теста - разные лаборатории, химики-аналитики, инструменты, партии реактивов, температура окружающей среды, различное время проведения анализов и т.п., также оценивается по стандартному отклонению параллельных определений;
линейность (linearity) — способность показать, что результаты теста сразу или после определенной математической обработки пропорциональны концентрации аналита в образце в пределах данного интервала, определяется математической обработкой результатов теста образцов с различными концентрациями аналита в пределах интервала, установленного для данного метода. Обычно производится расчет линии регрессии методом наименьших квадратов для результатов с различными концентрациями аналита. Наклон регрессионной линии и его вариация дает математическую степень линейности. Для оценки степени линейности должны быть рассчитаны коэффициент корреляции, перекрывание оси Y, наклон регрессионной линии и остаточная сумма отклонений;
интервал метода (range) оценивается проверкой того, как данный аналитический метод обеспечивает точность, правильность и линейность при определении образцов, содержащих аналит на границах интервала и внутри его. Определяется в ходе проведения испытаний по каждому из перечисленных параметров;
обнаружения (limit of detection) — параметр предельных тестов — минимальная концентрация аналита в образце, которая может быть обнаружена, но не определена количественно в условиях анализа. Определение предела обнаружения варьируется в зависимости от типа метода (инструментальный или неинструментальный). Для инструментальных методов в основном определяют отношение сигнал/шум или измеряют величину фонового сигнала, после чего рассчитывают минимальный уровень (обычно принимают отношение сигнал/шум = 2:1 или 3:1).. Этот предел потом оценивается анализом ряда образцов с содержанием аналита близким к пределу (реальных или специально приготовленных). Для неинструментальных методов предел обнаружения определяется анализом образцов с известными концентрациями аналита и установлением минимального уровня аналита, при котором он может быть достоверно обнаружен;
количественного определения (limit of quantitation) — параметр количественного определения для низших уровней содержания веществ в пробе образцов, таких как примеси или продукты разложения. Это минимальная концентрация аналита в образце, которая может быть определена с приемлемой точностью в условиях анализа. Выражается концентрацией аналита в образце. Определение, так же как и в случае предела обнаружения, различается для инструментальных и неинструментальных методов. Процедура аналогична, обычно используют значение фактора, равное 10;;
устойчивость (robustness) — мера способности не подвергаться воздействию небольших, но запредельных отклонений параметров методики — показывает точность и правильность в нормальных условиях. Определяется проведением теста правильности при небольших отклонениях параметров методики или свойств анализируемого объекта. Рассчитывается погрешность по сравнению с результатами, полученными в нормальных условиях. Если наблюдается влияние параметров методики, это оговаривается в тексте методики.
141
Сертифікація здійснюється на добровільних засадах.
Сертифікація проводиться Державною службою України з
лікарських засобів (далі - Держлікслужба України) для резидентів і
нерезидентів. Згідно з цим Порядком проводиться сертифікація
виробництва лікарських засобів на виробничих дільницях, зазначених
у заяві на видачу сертифіката відповідності вимогам належної
виробничої практики (у заяві на видачу висновку щодо підтвердження
відповідності вимогам належної виробничої практики) згідно з
додатком 1 до цього Порядку (далі - Заява). Для проведення
сертифікації виробництва, яке здійснює випуск готових лікарських
засобів із форми "in bulk", виробництво всієї продукції у формі
"in bulk", яка використовується в процесі випуску цих лікарських
засобів, повинно мати сертифікати або висновки, видані згідно з
цим Порядком.
Згідно з цим Порядком Держлікслужба України видає
документ, що підтверджує відповідність виробництва лікарських
засобів чинним в Україні вимогам GMP: сертифікат відповідності
вимогам належної виробничої практики (далі - Сертифікат) або
висновок щодо підтвердження відповідності вимогам належної
виробничої практики (далі - Висновок).
Визначення термінів
определение терминов
Терміни, які вживаються в цьому Порядку, мають такі значення:
атестована лабораторія - лабораторія з контролю якості та
безпеки лікарських засобів, яка пройшла галузеву атестацію
Держлікслужбою України відповідно до Порядку проведення галузевої
атестації лабораторій з контролю якості та безпеки лікарських
засобів, затвердженого наказом Міністерства охорони здоров'я Укр.
Процедура сертифікації включає такі етапи:
подання до Держлікслужби України Заяви та комплекту
документів, передбаченого цим Порядком;
перевірку та опрацювання поданої Заяви та комплекту
документів (включаючи первинну експертизу та спеціалізовану
експертизу);
інспектування (перевірку) виробництва лікарських засобів за
місцем провадження діяльності у випадках, передбачених цим
Порядком;
прийняття рішення щодо видачі документа про відповідність
виробництва лікарських засобів чинним в Україні вимогам GMP або
вмотивованого висновку про відмову у його видачі.
Заява подається особисто або через уповноважену особу.
До Заяви додаються такі документи:
довідка про якість продукції, що виробляється, згідно з
додатком 2 до цього Порядку;
довідка про результати перевірок, проведених органами
державного контролю, за формою згідно з додатком 3 до цього
Порядку;
142
Взаимодействие лекарственных средств - это количественное или качественное изменение эффектов, вызываемых лекарственными средствами при одновременном или последовательном применении двух и более препаратов
Фармацевтическое взаимодействие
Этот тип взаимодействия происходит вне организма. На этапах приготовления и хранения комбинированных лекарственных препаратов, а также при смешивании лекарственных средств в одном шприце могут возникнуть изменения, которые делают препарат непригодным для использования. При этом, активность компонентов смеси снижается или исчезает, либо появляются новые свойства, иногда токсические.
Фармацевтическая несовместимость может быть:
химической,
физической,
физико-химической.
Фармакологическое взаимодействие
При этом типе взаимодействия, введенные в организм лекарственные вещества изменяют фармакодинамику и(или) фармакокинетику друг друга.
Фармакокинетический тип взаимодействия
Всасывание
На этапе всасывания лекарственное вещество из просвета кишечника проникает в кровь. Эффективность этого процесса может зависеть от pH среды. Так, абсорбция препарата кетоконазол уменьшается при совсестном назначении его с антацидными средствами или блокаторами H2-гистаминовых рецепторов из-за снижения степени его ионизации.
В ЖКТ так же возможно связывание лекарственного вещества с адсорбирующими средствами или анионобменными смолами либо образование нерастворимых комплексов. Эти явления так же снижают всасывание препаратов.
Степень абсорбции препарата зависит и от перистальтики кишечника. Так, при усилении моторики ЖКТ всасываемость дигоксина снижается, а при ослаблении — увеличивается.
Угнетение ферментов, способствующих всасыванию — еще один из видов взаимодействия. По такому механизму происходит уменьшение всасывания фолиевой кислоты при назначении дифенина.
Биотрансформация
Основной орган, в котором происходит метаболизм лекарственных веществ — печень. В печени происходят две фазы биотрансформации. В первой фазе происходит окисление, опосредуемое системой цитохромов P450 (CYP450). Эти ферменты могут индуцироваться или ингибироваться, что ведет к ускорению или замедлению метаболизма лекарственных веществ. Во второй фазе биотрансформации увеличивается гидрофильность метаболитов, что облегчает их выведение почками.
Индукция ферментов приводит к увеличению синтеза CYP450. В результате, ускоряется метаболизм лекарственных препаратов, что может привести к снижению или отсутствию их эффекта. Таким действием обладают, например, барбитураты и рифампицин, которые ускоряют как собственные метаболизм, так и метаболизм других лекарственных веществ.
Ингибирующее влияние на ферменты биотрансформации приводит к замедлению метаболизма препаратов. В результате повышается их концентрация в плазме крови и увеличивается риск токсического действия. Подобным образом действуют такие препараты как флуконазол, эритромицин и тетурам.
Связывание с белками крови
Взаимодействие веществ возможно на этапе их транспорта (связывания) с белками крови. В этом случае одно вещество может вытеснять другое из комплекса с белками плазмы крови.
МЕХАНИЗМ
Механизмов взаимодействия лекарственных средств (ВЛС) очень много. Существуют две основные их классификации: фармакокинетическая и фармакодинамическая.
Фармакокинетические взаимодействия - изменение одной или нескольких характеристик объекта: всасывания, распределения, метаболизма или экскреции. Такие типы взаимодействия обычно определяются следующими параметрами: концентрация в сыворотке, время полужизни, связывание с белками, количество в крови свободного препарата, и скорость и количество экскретируемого препарата.
Фармакодинамические взаимодействия - это изменение реакции организма больного на объект. Синергизм или антагонизм двух лекарственных средств - вот причина такого рода взаимодействий.
143
НАзК(Нацианальное агенство с контроля) України відповідно до покладених на нього завдань:
1) забезпечує та здійснює державний контроль за:
якістю і безпекою окремих видів продуктів харчування, а саме:
спеціальних харчових продуктів, харчових добавок, біологічно
активних харчових добавок, перелік яких затверджує НАзК України;
лікарських засобів, у тому числі діючих речовин (субстанцій),
допоміжних речовин, лікарської рослинної сировини та лікувальної
косметики, імунобіологічних препаратів, а також біоматеріалів,
медичної техніки і виробів медичного призначення (далі -
продукція);
виконанням суб'єктами господарської діяльності незалежно від
форм власності вимог законодавства України щодо забезпечення
якості та безпеки продукції, державного контролю за якістю та
безпекою продукції;
2) здійснює в установленому порядку державну реєстрацію
продукції;
3) встановлює періодичність і порядок здійснення контролю за
якістю продукції;
4) видає суб'єктам підприємницької діяльності ліцензії на
оптову та роздрібну реалізацію лікарських засобів, проводить
реєстрацію медичної техніки і виробів медичного призначення;
5) здійснює контроль якості зареєстрованих лікарських
засобів, імунобіологічних препаратів, виробів медичного
призначення;
6) посерійно контролює імунобіологічні препарати;
7) надає в установленому порядку дозволи на ввезення на митну
територію України незареєстрованих в Україні лікарських засобів,
імунобіологічних препаратів, біоматеріалів, медичної техніки та
виробів медичного призначення, в тому числі дослідних зразків
біологічних препаратів та хімічних речовин;
8) розробляє і затверджує вимоги до виробництва, контролю за
обігом і зберіганням, оцінки якості та безпеки продукції і
здійснює контроль за виконанням цих актів;
9) організовує і здійснює науково-технічну,
інформаційно-патентну, медико-біологічну експертизу, клінічне
випробування продукції; затверджує документацію, яка визначає
показники якості та безпеки вітчизняної та іноземної продукції;
10) визначає необхідність і узгоджує програми випробувань
оцінки якості та безпеки продукції, розробляє та видає
нормативно-правові акти з цих питань;
11) розробляє, веде, видає та перевидає Державну Фармакопею
України, Державний реєстр лікарських засобів України, Державний
реєстр спеціальних харчових продуктів, Державний реєстр медичної
техніки та виробів медичного призначення, Державний реєстр
харчових та біологічно активних харчових добавок, за погодженням з
Головним державним санітарним лікарем України - Державний реєстр
імунобіологічних препаратів;
12) здійснює контроль у галузі прикладної біотехнології,
проводить спеціалізовану оцінку результатів випробувань якості та
безпеки продукції;
13) приймає рішення про вилучення з обігу у встановленому
порядку продукції, що не відповідає вимогам, визначеним
нормативно-правовими актами;
14) бере участь і розробляє проекти державних програм з
контролю за якістю та безпекою продуктів харчування, спеціальних
харчових продуктів;
15) самостійно або разом з іншими підприємствами, установами
і організаціями створює лабораторії з аналізу якості та безпеки
продукції;
16) атестує і акредитує в установленому порядку лабораторії з
аналізу якості та безпеки продукції;
17) надає дозволи на застосування діючих речовин
(субстанцій), допоміжних речовин і пакувальних матеріалів для
виробництва продукції;
18) забезпечує в межах своєї компетенції додержання принципів
біологічної та медичної етики у процесі наукових досліджень;
19) координує роботу органів виконавчої влади, підприємств,
установ і організацій, пов'язану з виконанням державних програм з
контролю за ринком продукції;
20) у разі потреби приймає в установленому порядку рішення
про зупинення, припинення дії ліцензій, дозволів, сертифікатів і
скасовує їх;
21) в установленому порядку у разі порушення вимог
нормативно-технічної документації зупиняє виробництво, забороняє
оптову реалізацію продукції підприємствами, установами і
організаціями незалежно від форм власності;
22) здійснює у межах повноважень, визначених законодавством
України, функції з управління майном підприємств, установ та
організацій, що перебувають у державній власності та належать до
сфери його управління;
23) утворює, реорганізує та ліквідує в установленому порядку
науково-експертні ради, підприємства, установи, організації, що
належать до сфери управління або підпорядковані НАзК України;
24) організовує у межах своїх повноважень і проводить у
встановленому порядку конкурсний відбір виконавців державного
замовлення, що здійснюють поставки медикаментів, медичної техніки
та виробів медичного призначення за рахунок бюджетних коштів;
25) бере в установленому порядку участь в організації та
проведенні некомерційних конкурсів, міжнародних та вітчизняних
торгів (тендерів) при відборі та реалізації інвестиційних та
інноваційних проектів, використанні кредитів, грантів та
міжнародної технічної допомоги;
26) з питань, що належать до компетенції НАзК України, надає
консультації українським та іноземним юридичним і фізичним особам;
27) забезпечує у межах своєї компетенції реалізацію державної
політики стосовно державної таємниці, контроль за її збереженням в
центральному апараті НАзК України;
28) за дорученням Міністерства охорони здоров'я України
здійснює міжнародне співробітництво у сфері контролю за якістю та
безпекою продукції і в межах своїх повноважень координує виконання
зобов'язань, передбачених міжнародними договорами у цій сфері;
29) бере участь у залученні кредитів та інвестицій від
іноземних держав і вітчизняних недержавних організацій,
призначених для організації технічного сприяння виконанню програм
з контролю за ринком продукції;