Этиология и патогенез наследственных болезней

1. Генные мутации

   1. По характеру изменений гена различают делеции, дупликации, инверсии, вставки, транзиции, миссенс- и нонсенс-мутации.

   2. По последствиям генных мутаций их классифицируют на нейтральные, регуляторные и динамические.

2. Хромосомные мутации (аберрации) характеризуются изменением структуры отдельных хромосом. Последовательность нуклеотидов в генах обычно не меняется, но изменение числа или положения генов при аберрациях может привести к генетическому дисбалансу.

Различают внутрихромосомные, межхромосомные и изохромосомные аберрации.

•  Изменения генома. Геномные мутации характеризуются изменением числа отдельных хромосом (моносомии иполисомии) или их гаплоидного набора (анеуплоидии и полиплоидии).

•  Мутагены классифицируют по происхождению (источнику) на эндогенные и экзогенные, а по природе на физические, химические и биологические.

♦ Экзогенные мутагены. К ним относятся многочисленные факторы внешней среды (например, радиационное излучение, алкилирующие агенты, окислители, многие вирусы).

♦ Эндогенные мутагены образуются при жизнедеятельности организма (например, свободные радикалы).

♦ Физические мутагены - ионизирующее излучение и температурный фактор.

♦ Химические мутагены - сильные окислители или восстановители (например, нитраты, нитриты, активные формы кислорода), алкилирующие агенты, пестициды (например, гербициды, фунгициды); некоторые пищевые добавки (например, ароматические углеводороды, цикламаты), продукты переработки нефти, органические растворители, лекарственные средства (например, цитостатики, содержащие ртуть средства, иммунодепрессанты).

♦ Биологические мутагены - вирусы (например, кори, краснухи, гриппа и др.); Аг некоторых микроорганизмов, транспозоны, онкогены.

•  Частота мутаций. Средняя частота возникновения мутаций в структурных локусах оценена в пределах от 10^-5 до 10^-6 на одну гамету за каждое поколение. Весь геном содержит 3х10⁹ пар оснований, около 23 тыс. генов. Следовательно, каждое последующее поколение приобретает несколько десятков мутаций. В Каталоге наследственных заболеваний человека OMIM перечислено около 7000 моногенных болезней (вызываемых мутациями конкретного гена). Для значительного числа пора- жённых генов идентифицированы разные аллели, количество которых для некоторых болезней достигает десятков и сотен.

Наследственные формы патологии

Для наследственных форм патологии приняты определения, перечисленные ниже.

•  Наследственные - болезни, причиной которых является генная, хромосомная или геномная мутация. Они, как правило (но не всегда) передаются от родителей потомкам.

•  Генные - болезни, вызываемые генными мутациями.

•  Хромосомные - болезни, возникающие вследствие хромосомных

и геномных мутаций.

•  Болезни с наследственной предрасположенностью (мультифактори-

альные, многофакторные) - болезни, развивающиеся в результате взаимодействия определённых комбинаций аллелей разных локусов и воздействий факторов окружающей среды.

•  Генетические болезни соматических клеток: злокачественные ново-

образования (изменения в генетическом материале являются этиологическими для злокачественного роста) и врождённые пороки, развившиеся вследствие мутаций.

•  Семейные - болезни, наблюдающиеся у двух и более членов семьи в одном или нескольких поколениях. Термин применяют для нозологических единиц, когда с высокой степенью вероятности подозревают их наследуемую природу, но наличие генетического дефекта не установлено.

•  Врождённые - болезни, проявившиеся при рождении (они могут

быть наследственными и ненаследственными).

•  Врождённый порок развития - морфологический дефект органа, части его или большой области тела, возникший в результате нарушенного органогенеза. Врождённые пороки развития могут быть наследственными и приобретёнными (под действием тератогенов во внутриутробном периоде).

№15 Генные болезни

Генные болезни - это разнородная по клиническим проявлениям группа заболеваний, обусловленных мутациями на генном уровне.

Общая частота генных болезней в популяциях людей - 2-4%.

Генные мутации у человека являются причинами многих форм наследственной патологии. В настоящее время описано более 3 тысяч таких наследственных болезней. Ферментопатия является самым частым проявлением генных болезней. Также мутации, вызывающие наследственные болезни, могут затрагивать структурные, транспортные и эмбриональные белки. Патологические мутации могут реализовываться в разные периоды онтогенеза. Большая часть их проявляется внутриутробно (до 25% всей наследственной патологии) и в допубертатном возрасте (45%). Около 25% патологических мутаций проявляются в пубертатном и юношеском возрасте, и лишь 10% моногенных болезней развиваются в возрасте старше 20 лет.

Классификация генных болезней: •по типу наследования генные болезни делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные и т.д. •в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченного в патологический процесс генные болезни делятся на нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, легких, сердечно-сосудистой системы, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта и др. •по характеру метаболического дефекта генные болезни делятся на болезни, связанные с нарушением аминокислотного, углеводного, липидного, минерального обменов, обмена нуклеиновых кислот и др. •самостоятельную группу составляют наследственно обусловленные заболевания, возникающие при несовместимости матери и плода по антигенам групп крови

Генные болезни в свою очередь делятся на аутосомные (аутосомно-доминантные и аутосомно-рецессивные) и сцепленные с полом (x-сцепленные и y-сцепленные).

Аутосомно-доминантные болезни. Такое наследование характеризуется прямой передачей дефектного гена от пораженного родителя к детям. Однако для некоторых доминантных мутантных генов наблюдается неполное их проявление. В таких случаях у больных некоторые симптомы могут не проявляться. Таким образом, очевидно, что в ряде случаев патологии необходим тщательный анализ семейной схемы - родословной. К таким мутациям относятся такие болезни, как:

Хорея - непроизвольные движения лица и конечностей, нарушение психики,

Глаукома - слепота и дегенерация нервных клеток

Мышечная дистрофия - аномалии функций мышц

Полипоз кишечника - множественные полипы, перерождающиеся в рак

Брахидактилия (короткопалость) - укороченные концевые костные фаланги

Ахандроплазия - карликовость