Раздел 2. Тема 9. Обмен липидов Перекисное окисление липидов

Кислород, необходимый организму для функционирования ЦПЭ и многих других реакций, является одновременно и токсическим веществом, если из него образуются так называемые активные формы кислорода:

1. синглетный кислород (¹О₂)

2. супероксидный радикал (О₂^)

3. гидроксильный радикал (ОН^)^•

4. пероксид водорода (Н₂О₂).

Супероксидный радикал (супероксидный ион) генерируют лейкоциты (особенно интенсивно при фагоцитозе), митохондрии в процессе окислительных реакций, разные ткани при метаболической трансформации катехоламинов, синтезе простагландинов и других соединений.

Пероксид водорода образуется при взаимодействии (дисмутации) радикалов О₂^ в цитозоле клеток и матриксе митохондрий. Этот процесс катализирует супероксиддисмутаза (СОД):

О₂^ и Н₂О₂ оказывают повреждающее действие и сами по себе, но под влиянием ионов железа, присутствующих как в цитоплазме, так и в биологических жидкостях, они могут трансформироваться под влиянием каталазы в агрессивный и обладающий высоким патогенным эффектом гидроксильный радикал ОН^:

Гидроксильные радикалы активно вступают в реакции с органическими соединениями, главным образом, липидами, а также нуклеиновыми кислотами и белками. В результате образуются другие активные радикалы и перекиси. При этом реакция может приобрести цепной лавинообразный характер.

Таким образом, в клетках свободнорадикальное окисление приводит к разрушению органических молекул, в первую очередь, липидов, и, соответственно, мембранных структур клеток, что часто заканчивается гибелью клетки. Поэтому в организме функционирует эффективная система ингибирования перекисного окисления липидов (ПОЛ).

ПОЛ - цепные реакции, обеспечивающие расширенное воспроизводство свободных радикалов, частиц, имеющих неспаренный электрон, которые инициируют дальнейшее распространение перекисного окисления. Интенсивность ПОЛ регулируется соотношением факторов, активирующих (прооксидантов) и подавляющих (антиоксидантов) этот процесс. К числу наиболее активных прооксидантов относятся легко окисляющиеся соединения, индуцирующие появление свободных радикалов: нафтохиноны (витамин К), витамин D, восстановители — НАДФН₂, НАДН₂, липоевая кислота, продукты метаболизма простагландинов и катехоламинов.

Стадии перекисного окисления липидов

1) Инициация: образование свободного радикала (l•)

И нициирует реакцию, чаще всего, гидроксильный радикал, отнимающий водород от СН₂-групп полиеновой кислоты (имеющий много двойных связей), что приводит к образованию липидного радикала (L^).

2) Развитие цепи:

L^ + О₂ → LOO^

LOO^ + LH → LOOM + LR•

Развитие цепи происходит при присоединении О₂, в результате чего образуется липопероксирадикал LOO^ или пероксид липида LOOH.

ПОЛ представляет собой свободнорадикальные цепные реакции, т.е. каждый образовавшийся радикал инициирует образование нескольких других (LR^).

3) Разрушение структуры липидов

Конечные продукты перекисного окисления полиеновых кислот - малоновый диальдегид и гидропероксид кислоты.

4) Обрыв цепи - взаимодействие радикалов между собой:

Развитие цепи может останавливаться при взаимодействии свободных радикалов между собой или при взаимодействии с различными антиоксидантами, например, витамином Е, который отдаёт электроны, превращаясь при этом в стабильную окисленную форму.

LOO^ + L^ → LOOH + LH

L^ + vit E → LH + vit E^

vit E^ + L^ → LH + vit Е_окисл.

Активные формы кислорода повреждают структуру ДНК, белков и различные мембранные структуры клеток. В результате появления в гидрофобном слое мембран гидрофильных зон за счёт образования гидропероксидов жирных кислот в клетки могут проникать вода, ионы натрия, кальция, что приводит к набуханию клеток, органелл и их разрушению. Активация перекисного окисления характерна для многих заболеваний: дистрофии мышц (болезнь Дюшенна), болезни Паркинсона, при которых ПОЛ разрушает нервные клетки в стволовой части мозга, при атеросклерозе, развитии опухолей. Перекисное окисление активируется также в тканях, подвергшихся сначала ишемии (нарушению притока кислорода), а затем реоксигенации (восстановление притока кислорода), что происходит, например, при спазме коронарных артерий и последующем их расширении.

Такая же ситуация возникает при образовании тромба в сосуде, питающем миокард. Формирование тромба приводит к окклюзии просвета сосуда и развитию ишемии в соответствующем участке миокарда (гипоксия ткани). Если принять быстрые лечебные меры по разрушению тромба, то в ткани восстанавливается снабжение кислородом (реоксигенация). Показано, что в момент реоксигенации резко возрастает образование активных форм кислорода, которые могут повреждать клетку. Таким образом, даже несмотря на быстрое восстановление кровообращения, в соответствующем участке миокарда происходит повреждение клеток за счёт активации перекисного окисления.

Изменение структуры тканей в результате ПОЛ можно наблюдать на коже: с возрастом увеличивается количество пигментных пятен на коже, особенно на дорсальной поверхности ладоней. Этот пигмент называют липофусцин, представляющий собой смесь липидов и белков, связанных между собой ковалентными связями и денатурированными в результате взаимодействия с химически активными группами продуктов ПОЛ. Этот пигмент фагоцитируется, но не гидролизуется ферментами лизосом, и поэтому накапливается в клетках, нарушая их функции.

ПОЛ происходит не только в живых организмах, но и в продуктах питания, особенно при неправильном приготовлении и хранении пищи. Прогоркание жиров, образование более тёмного слоя на поверхности сливочного масла, появление специфического запаха у молочных продуктов - всё это признаки ПОЛ. В продукты питания, содержащие ненасыщенные липиды, обычно добавляют антиоксиданты - вещества, ингибирующие ПОЛ и сохраняющие структуру компонентов пищи.

Системы защиты клеток от активных форм кислорода:

1. Ферменты антиоксидантного действия (наиболее активны эти ферменты в печени, надпочечниках и почках, где содержание митохондрий, цитохрома Р₄₅₀ и пероксисом особенно велико):

1. Супероксиддисмутаза (СОД) превращает супероксидные анионы в пероксид водорода: 2 О₂^ + 2H⁺ → H₂O₂ + O₂. СОД находится и в цитозоле и в митохондриях и являются первой линией защиты, потому что супероксидный анион образуется обычно первым из активных форм кислорода при утечке электронов из дыхательной цепи. СОД - индуцируемый фермент, т.е. синтез его увеличивается, если в клетках активируется перекисное окисление.

2. Каталаза разрушает пероксид водорода, который может инициировать образование самой активной формы ОН^-. Каталаза находится, в основном, в пероксисомах, где образуется наибольшее количество пероксида водорода, а также в лейкоцитах.

3. Глутатионпероксидаза - важнейший фермент, обеспечивающий инактивацию активных форм кислорода, так как он разрушает и пероксид водорода и гидропероксиды липидов. Он катализирует восстановление пероксидов с помощью глутатиона (он представляет собой трипептид γ-глутамилцистеинилглицин). Окисленный глутатион восстанавливается глутатионредуктазой. Глутатионпероксидаза, которая восстанавливает гидропероксиды липидов в составе мембран, в качестве кофермента использует селен¹ (необходимый микроэлемент пищи). При его недостатке активность антиоксидантной защиты снижается.