3 Месяца 5-7 месяцев 9-12 месяцев 15-18 месяцев 21-24 месяца 27-30 месяцев 33-36 месяцев

Рисунок 2 Степень удовлетворенности эффективностью лечения согласно самооценке субъектов (%).

Среднее число инъекций в год показало уменьшение повторного применения во втором и третьем году. Даже среднее количество введенного продукта уменьшалось с каждым введением, как показано в таблице 2.

Безопасность и переносимость

Лечение в рамках исследования переносилось хорошо, при этом большинство связанных с лечением нежелательных явлений было кратковременным, с легкой степенью тяжести, локализовано в месте инъекции, в основном это были синяки и покраснения. Боль и болезненность после процедуры, по сообщениям некоторых субъектов, всегда были мягкими и кратковременными. Общее количество реакций в месте инъекции, связанных с лечением, представлено в таблице 3, а продолжительность и интенсивность негативных последствий представлены в таблице 4.

В течение 36-месячного периода исследования было зарегистрировано 147 нежелательных явлений, связанных с инъекцией продукта. Наиболее частым было постинфильтрационное покраснение (16%). Узелковые утолщения и стойкая эритема в месте инъекции возникали очень редко (1,4%). Около двух третей нежелательных явлений были умеренными, и три четверти из них были устранены в течение 1 недели без последствий (99,3%) и не нуждались в лечении (97,9%). Серьезных событий, связанных с лечением, не было.

Обсуждение

«КМЦ» представляет собой биосинтетическое вещество на основе полимера целлюлозы b-(1-4)-D-глюкопиранозы и не происходит от животного источника или человека.¹² Используется в фармацевтической промышленности с 1960-х годов⁵ в качестве носителя для антибиотиков, пероральных противовоспалительных средств (ампициллин/ибупрофен), инъекций кортикостероидов (дексаметазон), а также для доставки лекарственного средства (нифедипин/ибупрофен лизин). Он уже присутствует в своем нативном состоянии в некоторых дермальных филлерах с носителями, связанными с другими полимерами (например, Radiesse®, Merz Aesthetics, Франкфурт-на-Майне, Германия, Ellanse^TM, Aqtis Medical, Утрехт (Нидерланды). Сшитая КМЦ, смешанная со сшитой ГК, присутствует на рынке в качестве антиадгезионного хирургического продукта (Seprafilm®, Sanofri, Париж, Франция), использующего другой сшивающий агент, известный как «карбодиимид» (EDC). По сравнению с ГК, преимущество КМЦ заключается в том, что она не имеет остатков белка и бактериальных эндотоксинов из-за своей биосинтетической природы. Более того, псевдопластические и гелеобразные свойства нативной КМЦ превосходят псевдопластические и гелеобразные свойства нативной ГК. Это делает его более подходящим в качестве наполнителя и продукта, повышающего вязкость синовиальной жидкости.

В представленном исследовании подробно описан опыт двух врачей-исследователей, с самого начала участвующих в проектировании, разработке и маркетинге коммерчески доступного инъекционного геля на основе сшитой карбоксиметилцеллюлозы для эстетического использования.

Таблица 2 Среднее количество применений в год и среднее количество введенного продукта

Применение	I год	2 год	3 год
Среднее количество в год	1,21	1,10	0,94
Среднее количество, мл/сторона	0,54	0,51	0,42

Цель исследования состояла в подтверждении долгосрочной безопасности и эффективности сшитой КМЦ для достижения клинически значимой коррекции НГС, а также для оценки продолжительности коррекции в течение 36-месячного периода наблюдения в рамках исследования.

Таблица 3 Количество и распространение негативных последствий у тех, у кого они наблюдались в период исследования в течение 36 месяцев

Явление	Нежелательные явления, к-во (%)	Распределение во времени каждого нежелательного явления, к-во (%)
		0-12 months	12-24 months	24-36 months
Синяк	23 (6,6)	14 (60,8)	5 (21,7)	4 (17,4)
Припухлость/отек	3 (0,8)	2 (66,6)	0 (0,0)	1 (33,3)
Боль/болезненность	55 (15,7)	32 (58,2)	11 (20,0)	12 (21,8)
Покраснение	56 (16,0)	33 (58,9)	10 (17,9)	13 (23,2)
Эритема/воспаление	5 (1,4)	2 (40,0)	1 (20,0)	2 (40,0)
Узелковые утолщения	5 (1,4)	3 (60,0)	1 (20,0)	1 (20,0)

Примечание: Общее количество участников исследования: 350

В этом исследовании использовались шкалы WSRS и GAIS¹², поскольку они являются международно признанными проверенными методами исследования с точки зрения надежности. Эти шкалы по своему характеру являются субъективными инструментами. Тем не менее они являются практическим инструментом для непрерывного отслеживания результатов лечения, и в аналогичных исследованиях, опубликованных в рецензируемой литературе, они использовались как первичный показатель эффективности.Было решено использовать эти инструменты для лечения складок с 3-5 баллами по шкале WSRS, поскольку они бесспорно позволяют документировать разницу между состояниями до и после лечения, а также испытать заполняющую способность сшитой КМЦ.

В этом исследовании также принимал участие субъект молодого возраста с наследственными генетическими дефектами носогубной области.

Хотя какое-либо сопутствующее лечение не рассматривалось в этом исследовании, оно все же допускалось, поскольку не влияло на действительность результатов. К исследованию не допускались субъекты, которые получали лечение в скуловой области или в области ниже скуловой кости до или во время периода исследования. Были отвергнуты все данные о субъектах, получавших лечение, которое могло бы способствовать подъему щечной области и НГС, тем самым исказив результаты исследования.

Эффекты при лечении в течение первого года, продолжавшегося до 9-12 месяцев, и в 29,1% случаях - до 15 месяцев (рис. 3 и 4) после одного или двух сеансов лечения, вероятно, были связаны с физико-химическими и структурными свойствами сшитой КМЦ, которые обеспечивают лучший подъем и поддержку, а также большую устойчивость к биологическому разложению, происходящему от ее механизма резорбции неферментативного типа.

В течение последующего двухлетнего периода исследования количество инъекций и сокращение количества повторного лечения по сравнению с первым годом подтверждают долговечность продукта в течение периодов, составляющих в среднем 9-12 месяцев. Эти данные вместе с увеличением процента пациентов с терапевтическим эффектом на второй и третий год применения подтверждают кумулятивное действие продукта, которое также проявляется при использовании других продуктов на основе абсорбируемых полисахаридов, что указывает на способность геля равномерно интегрироваться в ткани.

Другим факт, который прямо вытекает из этого исследования, - это то, что сшитая КМЦ является высокоэффективной в связи с тем, что среднее количество, введенное для достижения эффективной коррекции складок во время исследования, было ниже количества, как правило необходимого для продуктов на основе других полимеров.

Наблюдаемые нежелательные явления свидетельствуют о том, что лечение переносилось хорошо. Повторное применение продукта в течение 36-месячного периода исследования не привело к увеличению частоты нежелательных явлений. Синяков и припухлостей было значительно меньше, чем ожидалось и наблюдалось в других исследованиях конкурирующих продуктов на основе ГА^18-20, чтобы показать возможные слабые гемостатические и противоотечные свойства КМЦ при инфильтрации в дерму и подкожную основу. Чтобы подтвердить это наблюдение, необходимы дальнейшие исследования в этом направлении.

Анестезия была необходима менее чем 1% пациентов. Считается, что гель менее болезненный при инъекции по сравнению с другими продуктами, имеющимися на рынке, что значительно снижает потребность в анестезии или дает возможность добавления лидокаина в продукт.

Таблица 4 Интенсивность и продолжительность нежелательных явлений у тех, у кого они наблюдались

Явление	Интенсивность нежелательных явлений, к-во (%)						Продолжительность нежелательных явлений, к-во (%)
	Слабые	Умеренные	Тяжелые			<7 дней		>7 дней
Синяк	14 (60,9)	7(30,4)	2(8,7)			14 (60,9)		9 (39,1)
Припухлость/отек	2 (66,6)	1 (33,3)	0(0,0)			3 (100,0)		0 (0,0)
Боль/болезненность	33 (60,0)	22 (40,0)	0(0,0)			55 (100,0)		0 (0,0)
Покраснение	33 (58,9)	21 (37,5)	2 (3,6)			54 (96,4)		2 (3,6)
Эритема/воспаление	3 (60,0)	1 (20,0)	1 (20)			3 (60,0)		2 (40,0)
Узелковые утолщения	2 (40,0)	2 (40,0)	1 (20)			4 (66,6)		1 (33,3)

Примечание: Общее количество участников исследования: 350.

Рисунок 3 A 48-летняя женщина (3 балла по Шкале выраженности морщин) до и после введения 0,6 мл/сторону сшитой карбоксиметилцеллюлозы и повторного введения 0,5 мл/сторону в течение 9-го месяца.

Примечания: (A) до лечения; (B) месяц 3; (C) Месяц 6; (D) месяц 9 до повторного введения; (E) месяц 9 после повторного введения; (F) месяц 12; (G) месяц 18.

Рисунок A 38-летняя женщина (4 балла по Шкале выраженности морщин) до и после введения 0,8 мл/сторону сшитой карбоксиметилцеллюлозы и повторного введения 0,6 мл/сторону в течение 9-го месяца.

Примечания: (A) до лечения; (B) месяц 3; (C) месяц 6; (D) месяц 9 до повторного введения; (E) месяц 9 после повторного введения; (F) месяц 15.

Вывод

Насколько нам известно, это ретроспективное, многоцентровое, открытое исследование 350 субъектов в течение 36 месяцев является одним из самых крупных и длительных в своем роде для оценки безопасности и долговечности рассасывающегося филлера на основе полисахаридов для коррекции мелких складок и морщин лица. В этом исследовании, в котором у большинства субъектов были значительные по глубине и видимости морщины, лечение инъекцией исследуемого продукта было достаточным для достижения клинически значимой коррекции у 99,7% субъектов с оценкой во время посещения через 3 месяца после лечения с использованием шкал WSRS и GAIS. Это клинически значимое улучшение сохранялось в каждом последующем оценочном периоде примерно у двух третей субъектов по тем же шкалам оценок, в то время как результат имел индивидуальную продолжительность до 9-12 месяцев до каждого последующего повторного введения продукта без дальнейшего лечения в течение этого временного интервала.

Исследование отличалось высоким уровнем последовательности документирования клинически значимой коррекции во время исследования, которая независимо измерялась исследователями с помощью инструментов WSRS и GAIS, и субъектами, указывавшими соответствующий уровень удовлетворенности результатом лечения.

Очень редко сообщалось о нежелательных явлениях, которые в подавляющем большинстве случаев устранялись самопроизвольно в течение 7 дней с момента их начала без лечения и без последствий.

Было установлено, что сшитая КМЦ в конечном итоге оказалась безопасной и эффективной альтернативой имеющимся сейчас в продаже рассасывающимся продуктам.

Кроме того, долговечность и устойчивость филлера Erelle в тканях сопоставимы с характеристиками гиалуроновой кислоты хорошего качества, если не превосходят их. Erelle не проявляет никаких побочных эффектов при инъекции в областях, в которые уже были введены другие  реабсорбирующие филлеры. Но врач в любом случае должен быть проинформирован о предыдущих процедурах, которым подвергался пациент, с использованием других реабсорбирующих филлеров и особенно о нереабсорбирующих филлерах, образующих капсулу вокруг имплантированного вещества. В таких случаях рекомендуется не прокалывать капсулу, чтобы не создавать воспалительных процессов, характерных для таких филлеров (Idrogel, силиконы и т.д.). Никаких побочных эффектов при введении Erelle после мезотерапии или PRP не возникает. Однако желательно не вводить его во время одной и той же процедуры, а лучше перенести на неделю позже.

В связи с особенностями продукта ручная методика ретроградной инъекции является единственной, которая дает наилучший эффект заполнения и коррекции, и позволяет врачу настраивать параметры инъекции в соответствии с индивидуальными требованиями. Следует избегать использования механических или аналогичных шприцов.

КМЦ естественным образом разлагается в результате неферментативного гидролиза, вызываемого биологическими жидкостями, и завершается макрофагами. Это сольволиз, в котором вода действует как растворитель. Разложение целлюлазой является ферментативным, индуцированным разложением. Разложение, вызванное целлюлазой, действует только на КМЦ  без изменения окружающих тканей, потому что нет субстрата, на котором можно действовать в тканях человека. Поскольку семейство молекул – это семейство углеводов, конечными компонентами разложения являются глюкоза и углерод.

Различий в молекулярной массе между различными видами Erelle нет; существуют лишь небольшие колебания концентрации КМЦ. Разнообразие среди различных справочных материалов по Erelle в основном обусловлено различной степенью сшивания.