2. Иммуногенность

Иммуногенность — потенциальная способность антигена вызывать по отношению к себе в макроорганизме специфическую за­щитную реакцию. Степень иммуногенности зависит от ряда факторов, которые можно объединить в три группы:

1. Молекулярные особенности антигена;

2. Клиренс антигена в организме;

3. Реактивность макроорганизма.

К первой группе факторов отнесены природа, химический состав, молекулярный вес, струк­тура и некоторые другие характеристики.

Иммуногенность в значительной степени за­висит от природы антигена. Известно, что наибо­лее выраженными иммуногенными свойствами обладают белки и полисахариды, а нуклеино­вые кислоты и липиды, напротив, слабоиммуногенны. В то же время их сополимеры: ЛПС, гликолротеады, липопротеиды, — способны в достаточной мере активировать иммунную сис­тему и поэтому занимают промежуточное поло­жение по степени иммуногенности.

Определенное влияние на степень имму­ногенности оказывает химический состав мо­лекулы антигена. В частности, для иммуно­генности белков важно разнообразие их ами­нокислотного состава. Отмечено также, что сополимеры, состоящие из нескольких амино­кислот, иммуногеннее, чем из одной амино­кислоты. «Монотонные» полипептиды, построенные из одной аминокислоты, практически не активируют иммунную систему. Наличие в структуре молекулы белка ароматических ами­нокислот, таких как тирозин, триптофан, су­щественно повышает иммуногенность.

Важна также оптическая изомерия аминокслот, составляющих молекулу белка. Пептиды построенные из L-аминокислот, легко под­даются ферментативной деградации и высокоиммуногенны. Полипептидная цепочка построенная из правовращающих изомеров аминокислот, напротив, медленно расщеп ляется ферментами макроорганизма и может проявлять лишь ограниченную иммуногенность при введении в очень малых дозах, так как высокие дозы таких соединений быстро приводят к развитию иммунологической толерантности.

Несмотря на кажущуюся равноценность ан­тигенных детерминант по иммуногенности, их спектре существует определенная иерархия Она проявляется тем, что эпитопы различаются по способности индуцировать иммунный ответ. Поэтому при иммунизации некоторым антигеном в полученном спектре антител буду преобладать иммуноглобулины, специфичные к отдельным антигенным детерминантам. Это явление получило название иммунодоминантности. По современным представлениям, иммунодоминантность обусловлена различиями в сродстве эпитопов к антигенпрезентирующим комплексам гистосовместимости.

Большое значение имеет размер и молекулярная масса антигена. Несмотря на то, что белки хорошо стимулируют иммунную систему, небольшие по­липептидные молекулы с молекулярной массой менее 5 кДа, как правило, низкоиммуногенны. Минимальный расчетный размер олигопептида, способный индуцировать иммунный ответ, 6-12 аминокислотных остатков с молекулярной мас­сой около 450 Да. С увеличением размера пептида возрастает его иммуногенность. Теоретически су­ществует определенная зависимость между этими параметрами, однако на практике она не всегда выполняется из-за влияния посторонних факто­ров. Так, например, при равной молекулярной массе (около 70 кДа) альбумин является более сильным антигеном, чем гемоглобин.

Для полисахаридов сохраняются примерно те же зависимости, что и для пептидных антигенов. Например, практически не проявляет никакой иммуногенности декстран, который используют в клинике для трансфузионной терапии — его молекулярная масса составля­ет около 75 кДа. В то же время полисахарид с молекулярной массой 600 кДа достаточ­но хорошо индуцирует в организме человека иммунную реакцию. Примечательно, что на нуклеиновые кислоты описанные закономер­ности практически не распространяются.

На степень иммуногенности также оказыва­ет влияние пространственная структура анти­гена. Чрезвычайно важным оказалось наличие в структуре антигена а-спирали, разветвлен­ных боковых цепей, а также высокой плотнос­ти идентичных по строению эпитопов.

Опытным путем было доказано, что вы­сокодисперсные коллоидные растворы ан­тигена плохо индуцируют иммунный ответ. Гораздо большей иммуногенностью обладают агрегаты молекул и корпускулярные антиге­ны — цельные клетки (эритроциты, бактерии и т. д.). Это связано с тем, что корпускулярные и высокоагрегированные антигены лучше фа­гоцитируются, чем отдельные молекулы.

Важность пространственной структуры ан­тигена подчеркивает и тот факт, что фибрил­лярный белок коллаген, имеющий большую молекулярную массу (около 330 кДа), обладает значительно меньшей иммуногенностью по сравнению с таким глобулярным белком, как альбумин, который почти в 5 раз его легче.

Оказалась также существенной стерическая стабильность молекулы антигена. При денату­рации коллагена до желатина вместе с конфор-мационной «жесткостью» структуры молекулы практически полностью исчезает и ее иммуногенность. Поэтому растворы желатина широко используются для парентерального введения.

Еще одним важным условием иммуно­генности является растворимость антигена. Например, такие высокомолекулярные бел­ки, как кератин, меланин, натуральный шелк, как и другие высокополимерные соединения, не могут быть получены в виде коллоидно­го раствора в нормальном состоянии, и они не являются иммуногенами. Благодаря этому свойству конский волос, шелк, кетгут и дру­гие применяются в клинической практике для восстановления целостности органов и

тканей. Поэтому воспалительную реакцию в месте шва или репозиции не следует рас­сматривать как иммунологический конфликт, спровоцированный шовным материалом.

Вторая группа факторов связана с динамикой поступления антигена в организм и его выведе­ния. Так, хорошо известна зависимость имму­ногенности антигена от способа его введения. Это свойство обусловлено анатомо-топографическими особенностями строения и развития иммун­ной системы в местах аппликации антигена, а также биологической природой иммуногена и в обязательном порядке учитывается при вакци­нации или иммунизации. Например, учитывая тропизм антигена, вакцину против полиомиели­та вводят перорально, против сибирской язвы — накожно, БЦЖ — внутрикожно, АКДС — под­кожно, против столбняка — внутримышечно.

На иммунный ответ влияет количество пос­тупающего антигена: чем его больше, тем более выражен иммунный ответ. Однако пе­редозировка антигена вызывает обратную ре­акцию — иммунологическую толерантность. Между количеством антигена и силой иммун­ного ответа в определенном отрезке (интерва­ле) доз существует логарифмическая зависи­мость, выражаемая уравнением антигенности (А. А. Воробьев, А. В. Маркович):

— коэффициенты, характеризую­щие соответственно природу антигена и иммунореактивность макроорганизма; — сила иммунного ответа; D — количество антигена.

Третья группа объединяет факторы, опреде­ляющие зависимость иммуногенности от со­стояния макроорганизма. В этой связи на пер­вый план выступают наследственные факторы. Хорошо известно, что результат иммунизации в определенной мере связан с генотипом особи. Существуют чувствительные и нечувствительные к определенным антигенам роды и виды живот­ных, которых используют в лабораторной работе. Например, кролики и крысы практически не ре­агируют на некоторые бактериальные антигены, которые могут вызывать у морской свинки или мыши чрезвычайно бурный иммунный ответ.

Даже внутри вида можно выделить группы близкородственных особей (например, инбредные линии животных), которые по-раз­ному будут отвечать на вводимый антиген. Входе гибридологического исследования ус­тановлено, что сила иммунного ответа на простой антиген у мышей детерминируется одним геном и имеет доминантный модус на­следования. Иммунное реагирование на слож­ные по строению антигены имеет мультигенный контроль. Причем у мышей и морских свинок четко прослеживается ассоциация силы иммунного ответа с генами главного комплекса гистосовместимости. В популяции людей также известны значительные (в десят­ки и сотни раз) межиндивидуальные различия в чувствительности к вакцинам — выделяют иммунологически реактивных и иммунологи-чески инертных индивидуумов.

Однако, как показали исследования, наряду с генетической предрасположенностью нема­ловажное значение имеет также функциональ­ное состояние макроорганизма — его психо­эмоциональный и гормональный фон, интен­сивность обменных процессов и пр. От этого зависит различный уровень чувствительности к одному и тому же антигену, как у одного ин­дивидуума в разные возрастные периоды, так и популяционная гетерогенность в целом.

Таким образом, иммуногенность является важным свойс­твом антигена, которое необходимо учиты­вать не только в научных исследованиях. С иммуногенностью, а точнее с индивиду­альной реактивностью макроорганизма на введение антигена, связаны популяционные проблемы вакцинации. Ввиду сложности подбора индивидуальной дозы вакцинного препарата, применяют те дозы, способы и формы его введения, которые обеспечивают наибольший процент положительных реак­ций в популяции в целом. Считается, что для предотвращения или прекращения развития эпидемического процесса необходимо, что­бы иммунитетом в коллективе располагало 95 % привитых.

Иммуногенностью антигена можно уп­равлять, модифицируя перечисленные вы­ше факторы. Существуют группы веществ:

адъювантов и иммуномодуляторов;

— кото­рые способны неспецифически усиливать это свойство антигена. Такой эффект широко используется при создании вакцин, в имму­нотерапии, иммунопрофилактике и научно-исследовательской работе.