Главный комплекс гистосовместимости. Антигены гистосовместимости

На цитоплазматических мембранах практи­чески всех клеток макроорганизма обнаружива­ются антигены гистосовместимости. Большая часть из них относится к системе главного ком­плекса гистосовместимости, или МНС (аббр. от англ. Main Hystocompatibility Complex).

Антигены гистосовместимости играют ключевую роль в осуществлении специфичес­кого распознавания «свой-чужой» и индук­ции приобретенного иммунного ответа. Они определяют совместимость органов и тканей при трансплантации в пределах одного вида, генетическую рестрикцию (ограничение) иммунного реагирования и другие эффекты.

Большая заслуга в изучении МНС, как яв­ления биологического мира, принадлежит Дж. Доссе, П. Догерти, П. Гореру, Г. Снеллу, Р. Цинкернагелю, Р. В. Петрову, ставшим ос­новоположниками иммуногенетики.

Впервые МНС был обнаружен в 60-х годах XX в. в опытах на генетически чистых (инбредных) линиях мышей при попытке межлинейной пе­ресадки опухолевых тканей (П. Горер, Г. Снелл). У мышей этот комплекс получил название Н-2 и был картирован в 17-й хромосоме.

У человека МНС был описан несколько позже в работах Дж. Доссе. Его обозначи­ли как HLA (аббр. от англ. Human Leukocyte Antigen), так как он ассоциирован с лейкоци­тами.

Биосинтез HLA определяется генами, локализованными сразу в нескольких локусах короткого плеча 6-й хромосомы.

МНС имеет сложную структуру и высокую полиморфность. По химической природе анти­гены гистосовметимости представляют собой гликопротеиды, прочно связанные с цитоплазматической мембраной клеток. Их отдельные фрагменты имеют структурную гомологию с молекулами иммуноглобулинов и поэтому от­носятся к единому суперсемейству.

Различают два основных класса молекул МНС.

1. Условно принято, что МНС I класса индуцирует преиму­щественно клеточный иммунный ответ.

2. МНС II класса— гуморальный.

Основные классы объединяют множество сходных по структуре антигенов, которые кодируются множеством аллельных генов. При этом на клетках индиви­дуума могут экспрессироваться не более двух разновидностей продуктов каждого гена МНС, что важно для поддержания популяционной гетерогенности и выживания как отдельной особи, так и всей популяции в целом.

МНС I класса состоит из двух нековалентно связанных полипептидных цепей с разной молекулярной массой: тяжелой альфа-цепи и легкой бета-цепи. Альфа-цепь имеет внеклеточный участок с доменным строением (al-, a2- и аЗ-домены), трансмембранный и цитоплазматический. Бета-цепь представляет собой бета-2-микроглобулин, который «нали­пает» на аЗ-домен после экспрессии альфа-це­пи на цитоплазматической мембране клетки.

Альфа-цепь обладает высокой сорбционной способностью по отношению к пептидам. Это свойство определяется al- и а2-домена­ми, формирующими так называемую «щель Бьоркмана» — гипервариабельный участок, ответственный за сорбцию и презентацию молекул антигена. «Щель Бьоркмана» МНС I класса вмещает нанопептид, который в та­ком виде легко выявляется специфическими антителами.

1. Процесс формирования комплекса «МНС I класса-антиген» протекает внутриклеточно непрерывно.

2. В его состав включаются любые эндогенно синтезированные пептиды, в том числе вирусные. Комплекс изначально соби­рается в эндоплазматическом ретикулуме, куда при помощи особого белка, протеосомы, пере­носятся пептиды из цитоплазмы. Включенный в комплекс пептид придает структурную ус­тойчивость МНС I класса. В его отсутствие функцию стабилизатора выполняет шаперон (калнексин).

Для МНС I класса характерна высокая ско­рость биосинтеза — процесс завершается за 6 часов.

3. Этот комплекс экспрессируются на поверхности практически всех клеток, кроме эритроцитов (в безъядерных клетках отсутс­твует биосинтез) и клеток ворсинчатого трофобласта («профилактика» отторжения пло­да). Плотность МНС I класса достигает 7000 молекул на клетку, и они покрывают около 1 % ее поверхности. Экспрессия молекул заметно усиливается под влиянием цитокинов, напри­мер γ-интерферона.

В настоящее время у человека различают более 200 различных вариантов HLAI класса. Они кодируются генами, картированными в трех основных сублокусах 6-й хромосомы и наследуются и проявляются независимо: HLA-A, HLA-B и HLA-C. Локус А объединяет более 60 вариантов, В — 130, а С — около 40.

Типирование индивидуума по HLA I класса проводится на лимфоцитах серологическими методами — в реакции микролимфоцитолиза со специфическими сыворотками. Для диагнос­тики используют поликлональные специфи­ческие антитела, обнаруживаемые в сыворотке крови многорожавших женщин, пациентов, получавших массивную гемотрансфузионную терапию, а также моноклональные.

Учитывая независимое наследование генов сублокусов, в популяции формируется беско­нечное множество неповторяющиеся комби­наций HLAI класса. Поэтому каждый человек строго уникален по набору антигенов гистосовместимости, исключение составляют только однояйцовые близнецы, которые абсолютно похожи по набору генов.

Основная биологи­ческая роль HLA I класса состоит в том, что они определяют биологическую индивидуаль­ность («биологический паспорт») и являются маркерами «своего» для иммунокомпетентных клеток. Заражение клетки вирусом или мутация изменяют структуру HLAI класса. Содержащая чужеродные или модифицированные пептиды молекула МНС I класса имеет нетипичную для данного организма структуру и является сиг­налом для активации Т-киллеров (СО8⁺-лим-фоциты). Клетки, отличающиеся по I классу, уничтожаются как чужеродные.

МНС 1 – для облегчения распознавания внутриклеточной инфекции.

В структуре и функции МНС II класса есть ряд принципиальных отличий.

1. Во-первых, они имеют более сложное строение. Комплекс об­разован двумя нековалентно связанными по­липептидными цепочками (альфа-цепь и бета-цепь), имеющими сходное доменное строение. Альфа-цепь имеет один глобуляр­ный участок, а бета-цепь — два. Обе цепи как трансмембранные пептиды состоят из трех участков — внеклеточного, трансмембранного и цитоплазматического.

2. Во-вторых, «щель Бьоркмана» в МНС II клас­са образована одновременно обеими цепочками. Она вмещает больший по размеру олигопептид (12-25 аминокислотных остатков), причем пос­ледний полностью «скрывается» внутри этой щели и в таком состоянии не обнаруживается специфическими антителами.

3. В-третьих, МНС II класса включает в себя пептид, захваченный из внеклеточной среды путем эндоцитоза, а не синтезированный са­мой клеткой.

4. В-четвертых, МНС II класса экспрессируется на поверхности ограниченного числа клеток: дендритных, В-лимфоцитах, Т-хел-перах, активированных макрофагах, тучных, эпителиальных и эндотелиальных клетках. Обнаружение МНС II класса на нетипичных клетках расценивается в настоящее время как иммунопатология.

Биосинтез МНС II класса протекает в эндоплазматическом ретикулуме, образующий­ся димерный комплекс затем встраивается в цитоплазматическую мембрану. До включе­ния в него пептида комплекс стабилизируется шапероном (калнексином). МНС II класса экспрессируется на мембране клетки в течение часа после эндоцитоза антигена. Экспрессия комплекса может быть усилена γ-интерферо­ном и снижена простагландином Е_г

По имеющимся данным, человеческому организму свойственен чрезвычайно высо­кий полиморфизм HLA II класса, который в большей степени определяется особенностя­ми строения бета-цепи. В состав комплекса входят продукты трех основных локусов: HLA DR, DQ и DP. При этом локус DR объединяет около 300 аллельных форм, DQ — около 400, a DP — около 500.

Наличие и тип антигенов гистосовместимости II класса определяют в серологи­ческих (микролимфоцитотоксический тест) и клеточных реакциях иммунитета (сме­шанная культура лимфоцитов, или СКЛ). Серологическое типирование МНС II класса производят на В-лимфоцитах с использо­ванием специфических антител, обнаружи­ваемых в сыворотке крови многорожавших женщин, пациентов, получавших массивную гемотрансфузионную терапию, а также син­тезированных методами генной инженерии. Тестирование в СКЛ позволяет выявить ми­норные компоненты МНС II класса, не опре­деляемые серологически. В последнее время все чаще применяют ПЦР.

Биологическая роль МНС II класса чрез­вычайно велика. Фактически этот комплекс участвует в индукции приобретенного им­мунного ответа. Фрагменты молекулы анти­гена экспрессируются на цитоплазматической мембране особой группы клеток, которая получила название антигенпрезентирующих клеток (АПК). Это еще более узкий круг сре­ди клеток, способных синтезировать МНС II класса. Наиболее активной АПК считается дендритная клетка, затем — В-лимфоцит и макрофаг.