34.4. Средства растительного происхождения, обладающие противоопухолевой активностью

Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин - алкалоид безвременника великолепного (Co/chicum speciosum Stev.) и безвременника осен­него (Colchicum autumnale L.).

Колхамин (демеколцин, омаин) применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормальные клет­ки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может воз­никать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставляет делать пе­рерывы в лечении. После отторжения некротических масс заживление раны происходит с хорошим косметическим эффектом.

При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает кроветворе­ние, вызывает диарею, выпадение волос.

Противоопухолевая активность обнаружена также у алкалоидов растения бар­винок розовый {Vinca rosea L.) винбластина и винкристина. Они оказывают ан-тимитотическое действие и, подобно колхамину, блокируют митоз в стадии ме-тафазы.

Винбластин (розевин) рекомендуют при генерализованных формах лимфог­ранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, он, как и винкристин, ши­роко используется в комбинированной химиотерапии опухолевых заболеваний. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветворения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает выраженным раздражающим эффектом и может быть причиной флебитов.

656 * ФАРМАКОЛОГИЯ -о- Частная фармакология

Химические структуры некоторых веществ растительного происхождения, обладающих противоопухолевой активностью

Другой алкалоид барвинка розового — винкристин — применяется в качестве одного из компонентов комплексной терапии острого лейкоза, а также других гемобластозов и истинных опухолей. Вводят препарат внутривенно.

Токсическое действие винкристина проявляется по-разному. Практически мало угнетая кроветворение, он может приводить к неврологическим нарушениям (атаксии, нарушению нервно-мышечной передачи, невралгии, парестезии), по­ражению почек (полиурии, дизурии) и др.

К препаратам растительного происхождения относится также подофиллин (смесь веществ из корней подофилла щитовидного — Podophyllum peltatum L.). Он является одним из средств, применяемых местно при папилломатозе гор­тани и мочевого пузыря. В настоящее время используют полусинтетические производные подофиллина эпиподофиллотоксины. К ним относятся тени-позид (вумон) и этопозид (вепезид). Этопозид оказался эффективным при мелкоклеточном раке легкого, опухоли Юинга, а тенипозид — при гемобла-стозах.

К препаратам растительного происхождения относятся также алкалоиды тисового дерева (Taxus brevifolia, Taxus baccata) таксаны (таксол и др.), облада­ющие антимитотической активностью. Применяют их при раке молочной же­лезы, яичников, немелкоклеточном раке легкого и эпителиальных опухолях головы и шеи.

Глава 34 ■*■ Противоопухолевые (противобластомные) средства ■> 657

34.5. ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ И АНТАГОНИСТЫ ГОРМОНОВ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ ПРИ ОПУХОЛЕВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Из гормональных препаратов¹ для лечения опухолей используют в основном следующие группы веществ:

• андрогены - тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

• эстрогены — синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

• кортикостероиды — преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

По механизму действия на гормонально-зависимые опухоли гормональные препараты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, имеются данные, что под влиянием половых гормонов опухоле­вые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключа­ется в том, что они тормозят деление клеток и способствуют их дифференциров-ке. Очевидно, в определенной степени происходит восстановление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток.

Андрогены применяют при раке молочной железы. Их назначают женщинам с сохраненным менструальным циклом и в случае, когда менопауза не превышает 5 лет. Положительная роль андрогенов при раке молочной железы заключается в подавлении продукции эстрогенов.

При применении больших доз андрогенов могут возникать вирилизация (ог­рубение голоса, чрезмерный рост волос на лице и теле), головокружение, тошно­та и другие нежелательные эффекты.

У женщин с менопаузой более 5 лет при раке молочной железы применяют эстрогены. Очевидно, у таких больных эстрогены подавляют продукцию гонадот-ропных гормонов гипофиза, которые опосредованно стимулируют рост опухоле­вых клеток.

Эстрогены нашли широкое применение при раке предстательной железы. В данном случае необходимо подавить продукцию естественных андрогенных гор­монов.

Одним из препаратов, используемых при раке предстательной железы, явля­ется фосфэстрол (хонван) — натриевая соль дифосфорного эфира диэтилстиль-бэстрола.

Высказывается предположение, что под влиянием кислой фосфатазы опухо­левых клеток в них из фосфэстрола высвобождается активный эстроген — ди-этилстильбэстрол.

Фосфэстрол отличается более быстрым эффектом и меньшей токсичностью, чем диэтилстильбэстрол. Вводят препарат внутривенно и внутрь. Он может вы­зывать тошноту, рвоту, кожный зуд, геморрагические явления, феминизацию.

Применение фосфэстрола и других эстрогенов при раке предстательной желе­зы приводит к улучшению состояния у большинства больных. Однако через 1— 2 года после начала лечения опухолевые клетки теряют чувствительность к вво­димым препаратам.

При раке матки (эндометрия) применяют гестагены (медроксипрогестеро-на ацетат и др.), которые могут приводить к регрессии опухоли у значительного , числа больных.

Обычно терапию половыми гормонами сочетают с хирургическим и лучевым методами лечения.

' Подробно о гормональных препаратах см. главу 20.

42 - 5806

658 ■> ФАРМАКОЛОГИЯ ♦ Частная фармакология Химические структуры ряда антагонистов гормонов и ингибиторов ферментов

Противоопухолевой активностью обладают синтетические агонисты гормона, высвобождающего гонадотропные гормоны. К ним относятся лейпрорелин (лей-пролид), гозерелин и др. При систематическом введении (или в виде «депо»-ггрегтаратов) они уменьшают секрецию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов). Приме­няются при раке предстательной железы.

Что касается глюкокортикоидов и препаратов АКТГ, то их в основном исполь­зуют в комплексной терапии острых лейкозов у детей, а также при лимфограну­лематозе, хроническом лимфолейкозе, лимфосаркоме.

Важным направлением является создание антагонистов гормонов. К ним от­носятся антиэстрогенные средства. Они специфически связываются с эстроген-ными рецепторами опухолей молочной железы и устраняют стимулирующее вли­яние на их рост эндогенных эстрогенов. Чем больше в опухоли эстрогенных рецепторов, тем благоприятнее результат.

Антиэстрогенным препаратом является тамоксифена цитрат (нолвадекс). Относится он к синтетическим препаратам нестероидной структуры. Тамокси-фен эффективен при энтеральном применении. В организме интенсивно метабо-лизируется. Один из установленных метаболитов по антиэстрогенной активнос­ти превосходит тамоксифен. Выделяются продукты превращения тамоксифена главным образом кишечником. Применяют препарат при эстрогензависимых опу­холях молочной железы, особенно у женщин в менопаузе.

Тамоксифен в терапевтических дозах переносится относительно хорошо. Мо­жет вызывать различные побочные эффекты. Наиболее типичны вагинальные кровотечения, покраснение кожи с ощущением жара, тошнота, рвота. Описаны отдельные случаи дерматитов, тромбоцитопении, лейкопении и др.

Одна из возможностей уменьшения стимулирующего эффекта эстрогенов на рост ряда опухолей заключается в подавлении биосинтеза этих гормонов с помо­щью ингибиторов ароматазы. В постменопаузальном периоде эстрогены образу­ются из андрогенов, синтезируемых в коре надпочечников и в других тканях. Ре­гулируется этот процесс преимущественно ферментом ароматазой. Показано, что ее ингибирование уменьшает образование эстрогенов и задерживает развитие эс­трогензависимых опухолей. К числу препаратов, действующих по такому прин­ципу, относится летрозол (фемара). Он является нестероидным соединением