34.1. Алкилирующие средства

К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химических соединений (см. классификацию и структуры).

Относительно механизмов взаимодействия алкилирующих средств с клеточ­ными структурами существует следующая точка зрения. На примере хлорэтила-минов (а) показано, что в растворах и биологических жидкостях они отщепляют ионы хлора. При этом образуется электрофильный карбониевый ион, который переходит в этиленимоний (в).

¹ Синоним: зомета.

Глава 34 •$• Противоопухолевые (противобластомные) средства -> 647

Последний также образует функционально активный карбониевый ион (г), взаимодействующий, согласно имеющимся представлениям, с нуклеофильными структурами' ДНК (с гуанином, фосфатными, аминосульфгидрильными группа­ми и др.). Таким образом, происходит алкилирование субстрата (отсюда и термин «алкилирующие средства»). По аналогичному принципу, очевидно, действуют и другие представители этой группы противобластомных средств.

Взаимодействие алкилирующих веществ с ДНК, в том числе поперечное свя­зывание молекул ДНК, нарушает ее стабильность, вязкость и впоследствии це­лостность. Все это приводит к резкому угнетению жизнедеятельности клеток. Их способность к делению подавляется, многие клетки гибнут. Алкилирующие сред­ства действуют на клетки в интерфазе. Особенно выражено их цитостатическое влияние в отношении быстропролиферирующих клеток.

Поводом к синтезу хлорэтиламинов послужили данные о способности ипри­та (д) вызывать выраженную лейкопению. Для медицинской практики были по­лучены менее токсичные производные азотистого иприта (е), которые представ­ляют собой бис-(2-хлорэтил)амины, называемые сокращенно хлорэтиламинами. Различаются хлорэтиламины значением R (е).

Первым таким препаратом был эмбихин (мустин; мустарген; R = СН₃). Затем были синтезированы препараты, в которых хлорэтиламинные группировки свя­заны с биогенными веществами. Так, допан в качестве R содержит 4-метилура-цил, сарколизин — остаток аминокислоты фенилаланина. Биогенные вещества в данном случае рассматриваются в качестве носителей токсичных хлорэтиламин-ных группировок. Предполагается, что таким путем можно повысить противо­опухолевую избирательность действия алкилирующих средств.

Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах (хронической лейкемии, лимфогранулематозе (болезнь Ходжкина), лимфо- и ре-тикулосаркомах; рис. 34.1). Сарколизин (рацемельфолан), активный при мие-ломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, эффективен при ряде истинных опухолей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов.

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это наиболее часто при­меняемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не оказывает цитотоксического действия. В результате химических превращений в печени из него образуются активные метаболиты (фосфамид и акролеин), которые и обес-

¹ Нуклеофилыше (электронодонорные) группировки отдают электроны электрофильному (элек-троноакцепторному) атому углерода, образуя с ним ковалентную связь.

648 ♦ ФАРМАКОЛОГИЯ 4- Частная фармакология

Рис. 34.1. Химиотерапевтический спектр действия ряда синтетических противоопухолевых препаратов.

печивают противоопухолевый эффект. Препарат вызывает более или менее дли­тельные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичников, молоч­ной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлорбутин вводят внутрь, цик-лофосфан и сарколизин — парентерально и энтерально.

В эту группу может быть отнесен проспидин, активный при раке гортани. Препарат вызывает диспепсические и неврологические нарушения, но относи­тельно мало угнетает кроветворение.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приве­денных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из эти-лениминов в медицинской практике наиболее часто используется тиофосфамид (тиотэп). Его применяют при истинных опухолях (рак яичников, молочной же­лезы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосар-коматоз и ретикулосаркоматоз).

Другие этиленимины обладают аналогичными противоопухолевыми свойства­ми. Их назначают при недостаточной активности тиофосфамида или его непере­носимости. Вводят их парентерально — внутривенно, внутримышечно.