Ось гипоталамус-гипофиз-гонады

Гонадотропный релизинг гормон

ЦНС участвует посредством синтеза и секреции в гипоталамусе релизинг-факторов – либеринов и ингибирующих факторов – статинов.

Образование гонадотропин-релизинг-гормона или гонадолиберина (ГнРГ) стимулируется под влиянием нейромедиаторов (дофамина, норадреналина, катехоламинов) и низким уровнем гормонов в гипоталамусе и секретируется в виде пульсовой волны с периодом приблизительно 2 часа. Период полужизни ГнРГ составляет приблизительно 10 минут, в течение которых в передней доле гипофиза стимулируется образование гонадотропных гормонов: фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ). Механизм выработки данных гонадотропных гормонов регулируется принципом «обратной связи» – под влиянием нейромедиаторов (серотонина и эндорфина), высокого уровня в крови тестостерона и его метаболитов (5α-дигидротестостерона и эстрадиола) подавляется их секреция на уровне гипоталамус-гипофиз.

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ)

Пики ГнРГ приходятся на период с интервалом 90 – 120 минут, причем при урежении режима выброса (частоты) происходит преимущественный синтез ФСГ, а при увеличении частоты – синтез ЛГ. Период полувыведения ФСГ в сыворотке крови составляет 180 – 200 мин. Секрецию ФСГ стимулирует: ГнРГ и активин клеток Сертоли; угнетают: ингибин-В, фоллистатин клеток Сертоли и тестостерон клеток Лейдига и надпочечников. У детей до пубертантного периода концентрация ФСГ в крови низкая. При достижении пубертантного периода синтез гормонов активируется импульсами из ЦНС, массой тела и лептином – гормоном, вырабатываемым клетками жировой ткани.

В яичках, под воздействием ФСГ на клетки Сертоли регулируется их рост и эффективная функция, а через образование ими андрогенсвязывающего белка (АСБ) стимулируется сперматогенез и регулируется развитие и функция семявыносящих канальцев и вторичных половых желез.

Значительно повышенный уровень ФСГ наблюдается при недостаточном образовании ингибина-В, что является признаком выраженных нарушений функции клеток Сертоли и герминативного эпителия. В данной ситуации при наличии субнормально развитых гонад или крипторхизме и на фоне патоспермии (олигоастенозооспермия, азооспермия) можно говорить о безуспешности какого либо лечения.

При уровне ФСГ в пределах нормы на фоне нормальных показателей других гормонов с наличием патоспермии можно предполагать наличие идиопатической олигоастенотератозооспермии. Эффективным диагностическим тестом является проба с кломифеном – структурным аналогом синтетического эстрогена – диэтилстильбэстрола, который способен снимать ингибирующее влияние тестостерона на выработку ГнРГ гипоталамусом. При положительном кломифеновом тесте в ответ на снятие ингибирующего эффекта на ГнРГ повышается выработка (уровень) ФСГ и ЛГ гипофизом. При отрицательном кломифеновом тесте повышение уровня ФСГ и ЛГ не происходит, что позволяет говорить о гипогонадотропном евнухоидизме.

При необходимости дифференциальной диагностики гипофизарной недостаточности от гипоталамической и исключении тубулярной недостаточности яичек (при незначительно повышенном уровне ФСГ на фоне патоспермии) возникает необходимость проведения проб с ГнРГ: сначала измеряют начальный уровень ФСГ и ЛГ, а затем стимулируют гипоталамус введением ГнРГ. Если в ответ на стимуляцию происходит повышение ФСГ более чем в 1,5 раза, то проба считается положительной и причиной сниженного базального уровня ФСГ считается гипоталамическая недостаточность (показано длительное введение ГнРГ), если же ФСГ не меняется или меняется меньше чем в 1,5 раза, то проба считается отрицательной и причиной сниженного уровня ФСГ является гипофизарная недостаточность (показана терапия ФСГ и ЛГ). При сниженном уровне ФСГ (1% случаев мужского бесплодия) возможно проведение эффективной терапии.

Лютеинизирующий гормон (ЛГ)

При увеличении частоты выброса ГнРГ происходит преимущественный синтез ЛГ в передней доле гипофиза (при урежении – преимущественный синтез ФСГ). Период полувыведения ЛГ в сыворотке крови составляет 20 мин. Секрецию ЛГ стимулирует в основном ГнРГ гипофиза и активин клеток Сертоли, а тормозит высокий уровень тестостерона. У детей до пубертантного периода концентрация ЛГ (как и ФСГ) в крови низкая. При достижении пубертантного периода синтез ЛГ активируется под воздействием импульсов из ЦНС, увеличением массы тела и жировой ткани, вырабатывающей гормон лептин. Под воздействием ЛГ в клетках Лейдига яичек происходит синтез тестостерона, который имеет непосредственное влияние на сперматогенез.

Одновременное исследование ЛГ и тестостерона позволяет дифференцировать гипофункцию яичек от гипофизарной и гипоталамической недостаточности следующим образом: при нормальном или повышенном уровне ЛГ с одновременным сниженным уровнем тестостерона можно думать о гипофункции яичек, а при сниженном уровне и ЛГ и тестостерона можно предполагать гипофизарно-гипоталамическую недостаточность.

Пролактин

Пролактин – пептидый гормон передней доли гипофиза, секрецию которого стимулируют:

- гормоны – эстрадиол и тиреоидиный релизинг гормон;

- нейромедиаторы – серотонин и гистамин гипоталамуса;

а ингибирует:

- дофамин гипоталамуса.

Считается, что пролактин потенцирует действие ФСГ и ЛГ. Повышенная концентрация пролактина ведет к дисфункции гонад: на уровне гипоталамуса гиперпролактинемия вызывает нарушение режима выброса ГнРГ, что приводит к снижению уровня ЛГ и ФСГ и последующему снижению уровня тестостерона и вторичной недостаточности гонад.

Пролактин может быть повышен при:

- пролактиномах гипофиза (аденома гипофиза);

- психологических или физических стрессах (небольшое повышение);

- травмах и интраоперационных повреждениях гипоталамуса с потерей выработки дофамина;

- травмах и интраоперационных повреждениях гипофиза;

- воздействиях лекарственных препаратов – антагонистов дофамина (L-ДОФА, фенотиазина, галоперидола, метоклопрамида, резерпина, циклических антидипресантов).

Пролактин может быть понижен или отсутствовать при некрозе и кровоизлиянии в гипофиз.

Тестостерон и другие стероидные аналоги

Веществами оказывающими стероидный эффект в организме мужчин являются:

- тестостерон,

- 17-гидроксипрогестерон,

- андростендион,

- андростерон,

- 5-α дигидротестостерон

Синтез тестостерона имеет регулирующее значение в половой дифференцировке в неонатальный период, мужанием мальчиков в пубертантный период и степени активности репродуктивной системы во взрослый период жизни мужчин.

Тестостерон синтезируется в основном эндокриноцитами – клетками Лейдига яичек (гораздо в меньшей степени – надпочечниками). Процесс синтеза и секреции тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарно-гонадной системой по механизму обратной связи следующим образом: падение уровня свободного тестостерона в плазме крови последовательно стимулирует выработку ГнРГ и секрецию ЛГ, который, непосредственно действуя на клетки Лейдига, вызывает продукцию тестостерона. Выработанный клетками Лейдига тестостерон циркулирует в крови в свободном и связанном с белками виде. В норме от 1 до 4% общего тестостерона циркулирует в крови в свободном виде (Тсв); около 50% от общего тестостерона связан с альбумином (Tальб); 1-2% циркулирующего тестостерона связан кортизол-связывающим глобулином (Т-CBG); 45% - с секс-гормон-связывающим глобулином (Т-SHBG). Свободная фракция тестостерона и связанная с альбумином фракция вместе взятые обозначаются как биодоступный (биоактивный) тестостерон. Основным тестостерон-связывающим белком является секс-гормон-связывающий глобулин (SHBG), который также способен связывать и эстрадиол, поэтому другим названием SHBG является – тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин (ТЭСГ). Продукцию белка ТЭСГ в печени стимулирует уровень эстрадиола. Следует отметить, что повышенное содержание ТЭСГ в плазме крови вызывает снижение уровня свободного тестостерона (Тсв), в ответ на что, стимулируется её синтез клетками Лейдига и надпочечниками (при гипогонадизме наблюдается повышенное содержание ТЭСГ). Период полувыведения тестостерона из плазмы крови составляет 12 мин.

Большая часть образовавшегося тестостерона секретируется в семенные протоки, где благодаря связыванию с АСБ клеток Сертоли поддерживается более устойчивая постоянная концентрация андрогенов в спермиоплазме, что способствует внутрипроточному спермиогенезу.

Другая часть тестостерона действует на андрогеновые рецепторы органов-мишеней. Андрогеновые рецепторы располагаются в:

- клетках Лейдига – андрогеновые рецепторы клеток Лейдига в зависимости от потребности тестостерона подают сигнал внутриклеточным структурам к выработке активина, который регистрируется в гипофизе и гипоталамусе, что способствует выработке ФСГ (N.B.! регуляция выработки ЛГ в гипофизе зависит непосредственно от концентрации тестостероны в сыворотке крови);

- перитубулярных клетках (миофибробластах) – тестостерон, контактируя с андрогеновыми рецепторами миофибробластов, индуцирует:

1. образование актина – белка, способствующего дифференцировке и увеличению сократительной способности миофибробластов;

2. образование перитубулярной модифицирующей субстанции (PmodS – peritubular modifying substance), влияющей на образование секрета клетками Сертоли. Секрет клеток Сертоли регулирует взаимодействие интерстициальной ткани (клеток Лейдига, макрофагов и лимфоцитов) с эпителиальными клетками (клетками Сертоли, клетками сперматогенеза) и влияет на предстательную железу;

- клетках Сертоли – регистрация тестостерона в клетках Сертоли способствует:

1. выработке веществ регулирующих процесс преобразования сперматогоний в сперматоциты (цитокины, факторы роста, опоиды, стероиды, простагландины, модуляторы клеточного деления);

2. секреции ингибина, фоллистатин и активина для регуляции образования ФСГ;

3. образованию депо тестостерона с АСБ, образующегося здесь же под влиянием ФСГ, что способствует более устойчивой тестостероновой концентрации в сперматогенных клетках и семенных протоках;

Основным путем метаболизма тестостерона является образование в клетках-мишенях (предстательная железа, добавочные половые железы, яичко и т.д.) под воздействием 5α-редуктазы более активного андрогена – 5α-дигидротестостерона (5αДГТ). 5αДГТ под воздействием ароматаз с полной утратой специфического действия трансформируется в эстрадиол – эстроген, полностью отличающийся от 5αДГТ и тестостерона по своим свойствам. Из циркулирующего 5αДГТ приблизительно 25% секретируется яичками, остальная часть образуется в простате, печени, почках, мышцах. Концентрация 5αДГТ в плазме крови составляет приблизительно 10% от концентрации тестостерона. Наибольшая концентрация 5αДГТ достигается в простате, она в 5 – 10 раз выше, чем концентрации в плазме крови.

Таким образом, основными биологическими эффектами тестостерона и его метаболитов являются:

1. Активация сперматагенеза;

2. Стимулирующее влияние на половые органы и добавочные половые железы (простата и семенные пузырьки)

3. Маскулинизирующее воздействие на развитие и выраженность вторичных половых признаков (строение скелета, оволосенение, голосовой аппарат, кожный покров, состояние мышечной и костной системы);

4. Активация метаболитических процессов (эритропоэз, обмен жиров, углеводов, белков, микроэлементов).

Следовательно, для интерпретации различных заболеваний репродуктивной системы важно определение:

- общего тестостерона (Тобщ);

- свободного тестостерона (Тсв);

- биодоступного тестостерона (фракция Тсв + фракция Tальб);

Эстрогены

В результате периферической ароматизации тестостерона в эстрадиол и андростендиона в эстрон около 70% эстрогенов образуется в печени и жировой ткани, а 30% - в яичке и надпочечниках. В норме у мужчин концентрация общего эстрадиола составляет < 50 пг/мл, общего эстрона < 60 пг/мл. Ароматизация тестостерона до эстрогенов играет важную роль в развитии простаты. Повышение уровня эстрогенов в сыворотке крови мужчин возможно при следующих заболеваниях:

- опухолях яичек из клеток Лейдига и клеток Сертоли;

- хорионкарциноме;

- гепатоме;

- аденоме и карциноме надпочечников;

- неадекватном использовании лекарственных препаратов (антиандрогенов)

- при первичной тестикулярной недостаточности;

- алкогольном циррозе печени;

- гипертиреозе;

- ожирении;

Гормона роста

Основными факторами роста в локальной регуляции сперматогенеза являются ингибин, активин, трансформирующий фактор роста (TGF-α и TGF-β), инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I), эпидермальный фактор роста (EGF) и фактор роста нервов (NGF).

Ингибин и активин

Ингибин и активин синтезируются в клетках Лейдига и Сертоли. Активин стимулирует пролиферацию клеток сперматогенеза, а ингибин её подавляет через обратную связь, влияя на выработку ФСГ гипофизом. Причем клетками Сертоли преимущественно синтезируются ингибин-В, который в основном по принципу обратной связи блокирует секрецию ФСГ гипофизом, то есть, если уровень одного из них в сыворотке крови повышается, то уровень второго понижается. В норме концентрация ингибина-В < 480 пг/мл. Клинического значения определения концентрации ингибина-А на сегодняшний день нет.

Определение ингибина-В в сыворотке крови мужчин используется для определения функциональной активности клеток Сертоли и локальных дефектов сперматогенеза. У мужчин с олигозооспермией уровень ингибина-В в 2 раза ниже, чем у мужчин с нормальным содержанием сперматозоидов в эякуляте.

У мужчин прошедших эффективное лечение (оперативное или консервативное) по поводу варикоцеле уровень ингибина-В повышается на 25%, наряду с повышением количества сперматозоидов и их подвижности (существенного изменения уровень тестостерона, ФСГ и ЛГ при этом не происходит).

Определение ингибина-В применяется для дифференциальной диагностики между обструктивной олигоспермией и олигоспермией из-за гормональных сдвигов: при обструктивной олигоспермии концентрация ингибина-В достаточно высокая, а при эндокринных нарушениях с подавленным сперматогенезом – низкая.

Трансформирующий фактор роста (TGF-α и TGF-β)

TGF-α стимулятор активности сперматогенеза. TGF-β – ингибитор активности сперматогенеза.

Инсулиноподобный фактор роста-I (IGF-I)

IGF-I – стимулятор активности сперматогенеза путем её экспрессии на сперматоцитах и влияния на синтез ДНК и митотическое деление.

Эпидермальный фактор роста (EGF)

EGF – стимулирует активность клеток Лейдига, усиливая сперматогенез.

Фактор роста нервов (NGF)

NGF – фактор, участвующий в мейотическом делении сперматоцитов.

Тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин (ТЭСГ)

Как уже отмечено выше, у здоровых мужчин 45% циркулирующего тестостерона связаны с тестостерон-эстрадиол-связывающим глобулином (Т-ТЭСГ); 1 -2% – с кортизол-связывающим глобулином (Т-CBG); 50% – с альбумином (Tальб); меньше < 4% тестостерона циркулирует в крови в свободном виде (Тсв). Тестостерон-эстрадиол-связывающий глобулин (ТЭСГ) синтезируемый печенью, связывает тестостерон, тем самым, защищая его от протеолитической деградации. ТЭСГ оказывает прямой андрогенный эффект на мембраны ткани яичка и простаты. Нормой уровня ТЭСГ является: для мужчин – 10 - 50 нмоль/л, для детей – 45 - 90 нмоль/л, для женщин – 30 - 90 нмоль/л. Изменения ТЭСГ могут влиять на уровень общего тестостерона. Снижение общего тестостерона по причине дефицита ТЭСГ происходит за счет Т-ТЭСГ и Т-CBG (биодоступная часть – Тсв, Tальб практически не меняется).

У мужчин ТЭСГ повышен при дефиците андрогенов, приеме эстрогенов, тиреотоксикозе, алкогольном циррозе, гепатите, дефиците гормона роста, с возрастом. ТЭСГ понижен при гиперинсулинемии, ожирении, лечении андрогенами, гипотиреозе, нефротическим синдроме, акромегалии, врожденном дефиците.