Сердечно-сосудистая система как объект воздействия лекарственных средств

24. Средства, повышающие тонус сосудов. Адреномиметики. В зависимости от чувствительности к селективным агонистам (стимуляторы) и антогонистам (блокаторы) и локализаци различают 3 типа рецепторов: α – адренергические, β – адренергические и дофаминэргиченские адренорецепоторы

Каждый из типов рецепторов подразделяют на подтипы.

α-Адренергические рецепторы. Выделяют пре- и постсинаптические α₂-адренергические рецепторы и постсинаптические α₁-адренергические рецепторы.

Пресинаптические α₂-адренергические рецепторы расположены в мозге. Их возбуждение угнетает высвобождение различных нейромедиаторов, в том числе норадреналина, ацетилхолина, серотонина, дофамина и вещества П. С этим связано снотворное, седативное, обезболивающее, гипотензивное и отрицательное хронотропное действие агонистов этих рецепторов.

Постсинаптические и α-адренергические рецепторы локализуются в гладких мышцах сосудов, ЖКТ, мозге, β- клетках островков поджелудочной железы и др. Возбуждение рецепторов на периферии вызывает сужение сосудов, повышение АД, снижение слюноотделения и высвобождения инсулина. Стимуляция центральных постсинаптических α₂-адренорецепторов приводит к аналгезии.

α-Адренергические рецепторы расположены также в волосяных сосочках кожи (эффект «гусиной кожи»), мочевом пузыре и матке.

β-адренергические рецепторы делят на DA₁ и DA₂- типы.

DA₁ относятся к постсинаптическим рецепторам, стимуляция которых приводит к дилатации коронарных, почечных, мезентеральных и мозговых сосудов.

DA₂ являются пресинаптическими рецепторами, вызывают также вазодилатацию, но механизм её другой – он основан на подавлении выброса норадреналина в нервных окончаниях.

Агонисты β-адренорецепторов связываются с рецепторами на наружной поверхности мембраны клетки, что приводит к активизации связанного с мембраной фермента — аденилатциклазы. Аленилатциклаза катализирует преобразование АТФ и цАМФ, который является универсальным регулятором ферментов, гормонов и др.

цАМФ через цАМФ-зависимую протеинкиназу участвует в фосфорилировании протеинов и реализации специфической деятельности кардиомиоцитов (сократимость, расслабление и частота сокращений).

Стимуляция α₂-адренорецепторов вызывает обратный β-адренергической стимуляции эффект — снижает активность аденилатциклазы в клетках миокарда.

При возбуждении α₁-адренорецепторов от места их взаимодействия с агонистом сигнал передается через фосфолипазу с последующей реализацией положительного сократительного эффекта путем увеличения внутриклеточного потока Са²⁺, вызывающего в свою очередь изменения актин-тропонин-миозинового комплекса.

25. • Средства, снижающие тонус сосудов

ЛC центрального действии — стимуляторы центральных α₁- α₂ - и других рецепторов ЦНС.

ЛC, влияющие на периферическую нервную систему:

• симпатолитики;

• ганглиоблокаторы:

• α-адреноблокаторы.

ЛС миотропного действия:

• венозные вазодилататоры;

• артериальные вазодилататоры;

• вазодилататоры смешанного действия;

• блокаторы рецепторов ангиотензина II;

• блокаторы медленных кальциевых каналов.

Лекарственные средства, влияющие на периферическую нервную систему, блокируют Н-холинорецепторы в ганглиях симпатической и парасимпатической нервной системы в каротидных (сонные) клубочках и мозговом слое надпочечников, тормозя передачу нервных импульсов. Блокада импульсов в симпатических ганглиях приводит к значительному расширению мелких артерий, артериовенозных анастомозов, уменьшению общего периферического сопротивления сосудов и АД (снижается постнагрузка на сердце). Снижается венозное давление (уменьшается преднагрузка сердце). Замедляется кровоток, кровь депонируется в сосудах нижних конечностей и брюшной полости, снижается давление в малом круге кровообращения, уменьшается OЦK.

♦ α-Адреноблокаторы

Селективные α-адреноблокаторы. а-Адреноблокаторы вызывают дилатацию резистивных и емкостных сосудов, снижают ОПСС, давление в сосудах малого круга кровообращения, пред- и постнагрузку на сердце, не влияют на ЧСС. Ангигипертензивный эффект частично обусловлен экранированием α-адренорецепторов в ЦНС. Эффект первой дозы проявляется в ортостатической гипотензии. Благоприятно влияют на липидный спектр крови, снижая риск развития ИБС. Облегчают затрудненное мочеиспускание при аденоме простаты, блокируя рецепторы в мочевом пузыре и заднем отделе мочеиспускательного канала.

Неселективные -адреноблокаторы блокируют постсинаптические и пресинаптические α₁- ипресинаптическаие α₂- адренорецепторы. В результате блокады последних происходит компенсаторное высвобождение норадреналина, что определяет недостаточную блокаду постсинаптических α₁-адренорблокаторов; рас- ширяют артериолы и прекапиллярные сфинктеры, снижают ОПСС, АД, преднагрузку на сердце, улучшают кровоснабжение головного мозга, мышц, кожи.

Симпатолитики. Препараты этой группы избирательно вмешиваются в механизм высвобождения норадреналина из адренергических нервных окончаний. Накапливаясь в везикулах, где хранится норадреналин, ЛС высвобождаются в ответ на нервные импульсы вместо этого медиатора. Это приводит к ослаблению функции симпатической нервной системы; влияют также на синтез катехоламинов, проникая в ЦНС, вызывают депрессию, брадикардию, повышение кислотности и перистальтики ЖКТ, миоз.

26. Венозные вазодилататоры. Нитраты, взаимодействуя внутри гладкомышечной клетки сосуда с SH-группами (нитратные рецепторы), образуют оксид азота (NO), который структурно соответствует физиологическому расслабляющему фактору. Под влиянием NO повышается активность гуанилатциклазы, что ведет к увеличению цГМФ и далее к снижению содержания в клетке Са²⁺, расслаблению гладкомышечной клетки и вазодилатации.

Артериальные вазодилататоры оказывают прямое действие на гладкомышечные клетки артериол либо вызывают открытие калиевых каналов мембран этих клеток (активаторы калиевых каналов). Снижается тонус артериол, ОПСС, АД, происходит рефлекторное учащение сердечного ритма, ударного объема и сердечного выброса, активация симпатической нервной системы и системы ренин—ангиотензин-альдостерон, задержка натрия и жидкости в организме.

28. Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин II. Ангиотензин II является, с одной стороны, мощным вазопрессом, с другой — стимулирует выработку клубочковым слоем надпочечников альдостерона. Кроме того, ингибиторы АПФ ослабляют разрушение брадикинина и вмешиваются в регуляцию других нейрогуморальных систем.

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) представлена в двух формах — циркулирующей и тканевой. В циркулирующей РАС (кровеносное русло) главным эффекторным пептидом является ангиотензин II, в тканевой — эффекторные функции выполняют также ангиотензин III, ангиотензин IV и другие ангиотензины. Эффекты этих олигопептидов опосредуют АТ₁,- АТ₂-, АТ₃-, АТ₄ и АТ_х-ангиотензиновые рецепторы.

Основными компонентами циркулирующей РАС являются ренин, ангиотензиноген, ангиотензин I, ангиотензин l-превращающий фермент, ангиотензин II и специфические рецепторы для ангиотензиновых рецепторов.

Ренин, вырабатываемый в юкстагломерулярном аппарате (ЮГА) почек, взаимодействует с α₂-глобулином — ангиотепзиногеном, который синтезируется в основном в печени. При этом образуется малоактивный ангиотензин I, который пол влиянием АПФ превращается в ангиотензин II. Помимо этого, АПФ участвует в образовании ангиотензина III и ангиотензина IV.

АПФ располагается на мембранах эндотелиальных клеток, макрофагов и Т-лимфоцитов.

Синтез ангиотензина и образование ангиотензина II регулируются по механизму отрицательной обратной связи, который опосредуется через AT_I-рецепторы, расположенные на мембранах гепатоцитов и клеток ЮГА почек. Вследствие этого при лечении ингибиторами АПФ и блокаторами AT_I-ангиотензиновых рецепторов всегда повышается содержание ангиотензииогена в крови.

В тканях (сердце, сгенка сосудов, почки, головной мозг) образование ангиотензина I и ангиотензина II может идти без участия ренина и АПФ. Таким образом, в кровеносном русле большая часть ангиотензина II образуется под действием АПФ, в ткани миокарда и сосудистой стенке — под действием химазы, в головном мозге — под действием АПФ, катепсина G и тонина.

Результаты блокады АПФ: уменьшение образования ангиотензина II; уменьшение секреции альдостерона; снижение активности симпатико-адреналовой системы; уменьшение секреции аргининвазопрессина (антидиурстический гормон): повышение содержания брадикинина и других кининов в тканях и крови: увеличение образования ПГЕ₂ и ПГI₂; повышение содержания натрий-уретического фактора в крови и миокарде.

Снижается АД, уменьшается ОПСС и постнагрузка на левый желудочек, происходят венозная вазодилатация (снижается преднагрузка), обратное развитие гипертрофии левого желудочка (кардиопротекция), коронарная вазодилатация (увеличение коронарного кровотока), подавление гипертрофии гладких мышц стенок артериол (ангиопротекция), улучшение регионарною кровообращения в почках, головном мозге, скелетных мышцах и других органах; задерживается К⁺.

27. Блокаторы медленных кальциевых каналов. Антагонисты кальция инактивируют кальциевые каналы и тем самым уменьшают количество Са₂₊,проникающего из внеклеточного пространства внутрь клеток. Возникает нехватка энергии, необходимой для реакции актин—миозин, уменьшается сокращение отдельных мышечных волокон миокарда и гладких мышц сосудов. Происходит вазодилатация, уменьшается сократимость уменьшается сократимость миокарда, ЧСС, автоматизм синусного узла и скорость проведения в предсердно-желудочковом узле.

Селективные блокаторы медленных кальциевых каналов делят на блокаторы с преимущественным действием на сердце и с преимущественным действием на гладкомышечные клетки сосудов. Представители первой группы угнетают сократимость сократимость, проводимость и автоматизм сердца, обладают антиаритмическим действием, снижают ОПСС, систолическое и диастолическое АД.

Препараты второй группы вызывают выраженную вазодилатацию, что сопровождается рефлекторной активацией симпатической нервной системы, учащением сердечного ритма, увеличением ударного и сердечного выброса крови.