1. М-Холинореаепторы как мишень воздействия лекарственных средств

• М-холиномиметики — лекарственные вещества, подобные по действию АХ (мускарин, пилокарпин и др.), воспроизводят эффекты возбуждения в М-холинергических синапсах. Их используют для снижения внутриглазного давления, уменьшения тахикардии, остановки кровотечения в послеродовом периоде и др.

• М-холиноблокаторы вступают во взаимодействие с активными центрами холинорецепторов и блокируют их. Типичными М-холиноблокаторами являются лекарственные средства атропин, платифиллин, скополамин. Эти холиноблокаторы имеют периферические (брадикардия, сухость во рту, снижение тонуса мыши бронхов, желчных протоков, расширение зрачков и др.) и центральные (урежение дыхания, седативное, противорвотное действие и др.) эффекты.

2.♦ Н-холинорецепторы являются мембранными гликопротеидами. Они неоднородны — их делят на рецепторы мышечного и ганглионарного типов. Первые чувствительны к тубокурарину и локализованы в скелетных мышцах, вторые — к никотину и располагаются в мозговом слое надпочечников и вегетативных ганглиях. В ЦНС представлены Н-холинорецепторы обоих типов; они обнаружены в гипоталамусе, гиппокампе, коре мозга.

• Н-холинорепторы как мишень воздействия лекарственных средств

• Н-холиномиметики — никотин, цитизин, лобелин и др. действуют на организм неоднозначно ввиду их одновременного влияния на периферические и центральные холинорецепторы. Например, никотин, стимулируя симпатическую нервную систему, вызывает тахикардию и артериальную гипертензию, но

активизирует одновременно парасимпатические ганглии, повышая тонус и моторику желудочно-кишечного тракта. Параллельно возникают мышечный тремор и иногда судороги.

• Н-холиноблокаторы делят на ганглиоблокирующие и миорелаксирующие:

- ганглиоблокаторы прерывают передачу возбуждения в ганглиях, связываясь с активными центрами Н-холинорептоторов ганглионарного типа и делают их нечувствительными к действию ацетилхолина. Эффекты ганглиоблокаторов неизбирательны и их расценивают как фармакологическую «перерезку» одновременно симпатических и парасимпатических ганглиев;

— Н-холиноблокаторы холинолитического действия действуют подобно яду кураре как миорелаксанты, вызывая блок нервно-мышечных (скелетные) синапсов, не затрагивая при этом сердце, сосуды и внутренние органы (напоминаем — в них находятся только М-холинорецепторы!). Этот блок может возникать как следствие антидеполяризирующего действия одних веществ (тубокурарин, диплацин и др.) и деполяризующего действия других (декаметоний и др.). Нарушение нормальных процессов деполяризации, равно как и устойчивая деполяризация пост синаптической мембраны, препятствуют процессам передачи возбуждения. При введении антидеполяризующих миорелаксантов у человека нарушаются речь, глотание, затрудняются дыхание, произвольная мышечная активность. Под влиянием деполяризующих миорелаксантов наблюдаются возбуждение мышц груди и туловища, затем их паралич; могут развиться аритмия, тахикардия, артериальная гипертензия.

Помимо постсинаптических структур холинорецепторы локализуются и пресинаптически, контролируя скорость и количество медиатора, выделяемого в синаптическую щель. Стимуляция М-холинорецепторов способствует освобождению ацетилходина. А стимуляция М-холинорецепторов тормозит его.

3. α –Адренорецепторы как мишень воздействия лекарственных средств.

• Адреномиметики прямого действия (действуют на α₁-, α₂-рецепторы).

α₁ –адреномиметики постсинаптического действия (эпинефрин) на периферии используют для повышения давления при артериальной гипотензии или, например, для устранения отека слизистой носа (эфедрин). При использовании α₂-адреномиметиков (клонидин) наблюдается снижение симпатического тонуса, что используют например для снятия головных болей и для достижения гипотензивного эффекта.

• Адреноблокаторы, действующие на α₁-адренорецепторы, используют с целью снижения АД, а также при нейрогенных дисфункциях мочевого пузыря, кишечника.

4. β- адренорецепторы также являются гликопротеинамн. Как и у α-адренорецепторов, их белковая цепь состоит из 7 гидрофобных доменов, образующих трансмембранные спирали с гидрофильными петлями.

Активация р-β-адренорецепторов происходит при связывании лиганда с аминокислотными остатками. Одновременно происходит их взаимодействие с G-белками на внутренней поверхности постсинаптической мембраны. Этот комплекс превращений запускает цепь процессов внутриклеточного метаболизма, приводящих к формированию эффекторного ответа клетки.

Семейство адренорецепторов включает β₁ и β₂-типы, которые различаются по локализации в пределах синапсов, распределению в организме и результатам их активации.

• β₁-Адренорецепторы

β₁-Адренорецепторы расположены в основном постсинаптически и обнаружены в сердце, органах желудочно-кишечного тракта, матке.

• β₂-Адренорецепторы.

Β₁-Адренорецепторы более распространены в организме и локализованы в основном внесинаптически. Они реагируют главным образом на катехоламины, циркулирующие в крови; находятся в кровеносных сосудах, матке, легких, сердце, щитовидной железе и других органах. Возбуждение β2- адренорецептоов приводит к разнообразным эффектам: расширению сосудов и бронхов, расслаблению матки, активации гликогенолиза в мышцах и дрю.

• β-Адренорецепторы как мишень воздействия лекарственных средств.

• Адреномиметики прямого действия (действуют на β1- β2- рецепторы).

Β-Адреномиметики обладают выраженной бронхорасширяющей активностью (фенотерол, сальбутамол др.) Их способность расширять кровеносные сосуды позволяет использовать стимуляторы β₂-адренорецепторов при лечении кардиогенного шока.

Β-Адреноблокаторы, действующие на β2-адренорецепторы, применяют для лечения сердечных аритмий, стенокардии (атенолол, метопролол и др.).

β2-вдреноблокаторы снижают возбудимость и сократимость миокарда. Их используют при лечении глаукомы, для стимуляции родовой деятельности в акушерстве и в психиатрии для снижения чувства страха и тревоги.

5. Гистаминовые (н-) рецепторы

Гистаминовые рецепторы имеют обширное представительство в ЦНС и периферических органах и тканях. Некоторые гистаминергические нейроны

сконцентрированы в небольшой части гипоталамуса, но их длинные отростки тянутся до многих других участков ЦНС. В результате выделяемый гистамин может действовать не только на нейроны, но также ка клетки глии и сосуды мозга Рецепторы гистамина делят ка 3 типа – Н₁, Н₂,- и Н₃. Н₁ и Н₂ -рецепторы обнаружены в органах дыхательной и сердечно-сосудистой систем, слизистой оболочке пищеварительного тракта в нервной ткани, мозге и эндокринных железах, а также на тучных клетках и лейкоцитах. Гистамин вызывает общую активацию мозга, в частности, регулирует его энергетику.

Гистаминовые рецепторы локализованы и на пресинаптических мембранах нйронов, а также в цитоплазме клеток.

Стимуляция Н₁- рецепторов активирует фосфоинозитольный путь, а H₂-рецепторов — цАМФ, что приводит к повышению концентрации Са²⁺. Эти процессы опосредуют физиологические эффекты гистамина на периферическом и центральном уровнях.

Гистамин является нейромадиатором в ЦНС и контролирует потребление воды, регуляцию цикл сон—бодрствование, участвует в формировании болевых ощущений. Действие гистамина ка сердечно-сосудистую систему опосредуется активацией Н₁- и Н₂-рецепторов, вызывая последовательно артериальную гипо-, затем гипертензию. Он усиливает сокращение гладких мышц бронхов, пищевода, желудка и других внутренних органов; активирует эндотелий капилляров, увеличивая его способность к адсорбции инородных веществ: стимулирует пищеварительные железы; в ЦНС усиливает секрецию тропных гипофизарных гормонов, вазопрессина и др. Связывание гистамина Н₂-рецепторами Т-лимфоцитов ослабляет их цитолитическое действие.

• Гистаминовые рецепторы как мишень воздействия лекарственных средств

Искусственный синтез химических соединении, сходных по молекулярной

структуре с гистамином, позволил создать ряд фармакологических препаратов, являющихся агонистами и антагонистами гистаминовых рецепторов.

• Гистаминомиметики. Бетазол, являясь агонистом Г₂-рецепторов, используют практике клинических исследований секреторных функций желудка.

• Блокаторы Г₁-рецепторов угнетают гистамининдуцированное повышение тонуса гладких мыши бронхов и кишечника, проницаемости стенки сосудов и др. Вместе с тем образование самого гистамина они не тормозят. В ряде случаев их используют в качестве препаратов, например, при лечении аллергических заболеваний.

• Блокаторы Г₂-реиепторов тормозят желудочную секрецию, снижают действие экзогенного гистамина ка сердце, увеличивают исходную активность многих фармакологических препаратов.

Модуляция активности гистамина.

Нейтрализация активности гистамина в организме обеспечивается его ферментативным разрушением и связыванием (комплексообразование) с белками крови —глобулинами. Гистамин расщепляется гистаминазой в присутствии 0₂, в результате чего образуетсяимидизолуксусная кислота, которая с мочой выводится из организма. Кроме того, происходит метилирование гистамина, что приводит к его инактивации, особенно на синаптическом уровне.