Дополнительный материал. Дифференциальная диагностика желтухи

Желтухой называется синдром, развивающийся вследствие накопления в крови и тканях избыточного количества желчных пигментов. В клинике он диагностируется по окрашиванию кожи и слизистой в различные оттенки желтого цвета. Интенсивность желтухи зависит от кровоснабжения органа или ткани. Вначале обнаруживается желтое окрашивание склер, несколько позднее - кожных покровов. Появление желтухи с 3 по 10 день жизни является физиологическим и обусловлено интенсивным гемолизом и перегрузкой функционально неполноценной печени. Появление желтухи на 1-2 день жизни или медленное её исчезновение свидетельствуют о патологической природе. Это может наблюдаться при гемолитической болезни новорожденных в результате резусной или групповой несовместимости крови матери и плода, дефиците глюкуронилтрансферазы и нарушении конъюгации билирубина, полной или частичной атрезии желчных ходов. У более старших детей самой частой причиной желтухи является текущий вирусный гепатит или цирроз печени, реже – сепсис и как следствие воспалительные процессы в печени, гемолитическая анемия, эхинококкоз, внутриутробное инфицирование (цитомегалия, токсоплазмоз и др.) и др. Незначительная субиктеричность кожи и склер нередко наблюдается при обострении хронических заболеваний гепатобилиарной системы – при ангиохолецистите, хроническом гепатите. Каротиновую пигментацию ладоней, стоп, лица иногда вызывает у детей до 5 лет избыточное потребление моркови, мандаринов, помидоров, хурмы, апельсинов. При этом отсутствует иктеричность склер, окраска мочи не меняется, нет повышения уровня билирубина и трансаминаз. Следует исключать также токсическое, аутоиммунное поражении печени, врожденную патологию (семейная гемолитическая анемия Минковского – Шоффара, синдром Жильбера, синдром Криглера – Найяра, гемоглобинопатии).

Высокие концентрации билирубина в крови вызывают поражения центральной нервной системы, очаги некроза в паренхиматозных органах, подавление клеточного иммунного ответа, развитие анемии вследствие гемолиза эритроцитов. Считается, что билирубин угнетает процессы окислительного фосфорилирования, снижает потребление кислорода, обладает фотосенсибилизирующим эффектом. Являясь метаболитом протопорфирина - одного из наиболее активных эндогенных фотосенсибилизаторов, билирубин способен, используя квантовую энергию света, переводить химически инертный молекулярный кислород в чрезвычайно активную синглетную форму. Синглетный кислород разрушает любые биологические структуры, так как окисляет липиды мембран, некоторые аминокислоты белков и нуклеиновых кислот. В результате переокисления липидов мембран и отщепления гликопротеинов и высокомолекулярных пептидов возникает гемолиз эритроцитов. Наряду с синглетным кислородом при фотохимических процессах образуются свободные радикалы - гидроксилрадикал и супероксид, также оказывающие цитотоксическое действие. В цепные реакции свободнорадикального окисления вовлекаются липиды мембран и плазмы крови. Образующиеся перекиси липидов вызывают ряд метаболических расстройств: ингибируют связанную с поверхностью эндотелия липопротеинлипазу, повышают сосудистую проницаемость, стимулируют синтез тромбоксана. С этих позиций становится понятной необходимость для пациентов с желтухой избегать гиперинсоляций и включать в комплекс медикаментозной терапии

препараты антиоксидантного действия (токоферол, цистамин, ионол и др.).

Желтуха - симптом различных заболеваний: окрашивание в жёлтый цвет слизистых оболочек, склер и кожи, обусловленное отложением в них жёлчных пигментов.

Патофизиология

• Все виды желтух объединены одним признаком - гипербилирубинемией, от которой зависит яркость окраски кожи: от светло-лимонного оттенка до оранжево-жёлтого и зелёного или оливково-жёлтого цвета

• Пожелтение кожи и склер начинается при концентрации билирубина более 26 ммоль/л

• Пропитывание кожи пигментом требует времени: при экспериментальной перевязке общего жёлчного протока гипербилирубинемия нарастает через 24 ч, но кожа окрашивается лишь 5-8 дней спустя

• Билирубин образуется при распаде Нb разрушенных эритроцитов. Первоначально образуется белковое тело - глобин и железосодержащий гематин. Из последнего путём отщепления железа и присоединения гидроксильной группы появляется билирубин (его непрямая фракция)

• Образование непрямого билирубина происходит в ретикулоэндотелиальной системе (селезёнке, костном мозге и т.д.)

• Печёночные клетки конъюгируют непрямой билирубин с глюкуроновыми кислотами. Образуемая при этом прямая фракция билирубина выделяется затем с жёлчью

• У здоровых лиц билирубин сыворотки крови в основном представлен непрямой фракцией, не превышающей 20 мкмоль/л, тогда как прямой билирубин содержится в малом количестве

• Если печень здорова и жёлчные пути проходимы, то накапливаемый в крови в избытке (например, при массивном распаде эритроцитов) билирубин удаляется через печень в кишечник

• При обтурации жёлчных путей либо при поражении печени билирубин начинает выделяться с мочой, приобретающей цвет пива. Одновременно обесцвечивается стул

• Независимо от этиологии, желтуха приводит к поражению всех органов, особенно печени и почек.

Классификация

Механическая (обтурационная, резорбционная) желтуха: препятствие к оттоку жёлчи в кишечник и обратное всасывание билирубина в кровь. Может быть следствием желчнокаменной болезни, опухолей жёлчных протоков и поджелудочной железы, паразитарных поражений печени, атрезии жёлчных протоков, повреждений жёлчных путей и т.д.

Паренхиматозная (печёночная, ретенционная) желтуха: нарушается выделение билирубина печёночной клеткой в жёлчные пути

Свойственна инфекционным и токсическим заболеваниям с поражением паренхимы печени (острые инфекционные заболевания, интоксикации, токсикозы беременности)

К этой же группе относят негемолитическую транзиторную гипербилирубинемию новорождённых - семейная болезнь новорождённых, обусловленная нарушением связывания билирубина из-за высокого содержания эстрогенов в сыворотке крови матери, ингибирующих действие соответствующих ферментных систем

Паренхиматозная желтуха может быть наследственной

Нарушение транспорта билирубина из гепатоцитов в жёлчь (синдром Дубина-Джонсона; наследуется по аутосомно-доминантному типу)

Недостаточность фермента глюкуронилтрансферазы - желтуха врождённая негемолитическая I типа (гипербилирубинемия негемолитическая с ядерной желтухой, синдром Крейглера-Найара), проявляется с первых дней жизни выраженной желтухой с резко повышенным содержанием непрямого билирубина в крови, симптомами поражения ЦНС, недоразвитием зубной эмали; наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Желтуха врождённая негемолитическая II типа (Ариаса гипербилирубинемия) проявляется слабо выраженной желтухой; наследуется по аутосомно-доминантному типу

Недостаточная активность глюкуронозилтрансферазы (синдром Жильбера-Мейленграхта), протекающая с желтухой и незначительным увеличением содержания в крови непрямого билирубина; наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Гемолитическая желтуха, вызываемая усиленным гемолизом эритроцитов, приводящим к увеличению уровня билирубина

Отравления веществами, вызывающими гемолиз (например, змеиным ядом, сульфаниламидами, мышьяковистым водородом)

Переливание несовместимой крови

Гемолитическая болезнь новорождённых при резус-конфликтной беременности

Приобретённая аутоиммунная гемолитическая анемия, возникающая вследствие повреждения эритроцитов аутоантителами с их последующим захватом клетками ретикулоэндотелиальной системы; обычно сопровождается увеличением селезёнки

Наследственные гемолитические анемии

Микросфероцитарная анемия (болезнь Минковского-Шоффара) и овалоцитарная анемия, наследуемые по аутосомно-доминантному типу

Серповидно-клеточная анемия - наследственное заболевание, обусловленное наличием в эритроцитах патологического HbS (в условиях гипоксемии такие эритроциты приобретают серповидную форму)

Талассемия (анемия Гемолитическая мишеневидноклеточная) - наследственная Гемолитическая анемия, характеризующаяся нарушением синтеза глобина, наследуемая по рецессивному типу

Транзиторная желтуха возникает у большинства здоровых новорождённых в первые дни жизни.

Дифференциальный диагноз

Механическая желтуха

• Развитие болезни: при опухолях - постепенное, при желчнокаменной болезни - после приступа печёночной колики

• Цвет кожи - зелено-чёрный с бронзовым или серым оттенком (при опухолях)

• Кожный зуд резко выражен

• Жёлчный пузырь увеличенный и безболезненный при опухолях. При желчекаменной болезни может не пальпироваться, однако в его проекции обнаруживают болевую точку

• Печень увеличивается лишь при длительной желтухе

• Селезёнка не увеличивается

• Содержимое двенадцатиперстной кишки обесцвечено

• Кал обесцвеченный, серо-белый, глинистый

• Билирубин увеличен, преимущественно за счёт прямой фракции

• Холестерин повышен до 200-300 мг%

• Аминотрансферазы сыворотки - обычное количество или умеренное повышение (не более 300 МЕ/л) • ЩФ - активность повышена

• Белковый обмен не нарушен

• Сулемовая, тимоловая пробы в начальном периоде не изменены

• ПТИ снижен. После в/и введения викасола повышается

• Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная.

Паренхиматозная желтуха

Печеночные желтухи могут наблюдаться при острых вирусных гепатитах, болезни Вильсона, инфекционных и токсических гепатитах. Для дифференциальной диагностики инфекционных гепатитов большое значение имеет наличие признаков острого инфекционного заболевания (лихорадка, признаки общей интоксикации, экзантема, эпидемиологические данные и др.). При клинических признаках вирусного гепатита необходимо исследование содержания в крови его маркеров. Биохимические лабораторные тесты занимают большое место в диагностике печеночных желтух. Они не являются строго специфичными и не обеспечивают точного диагноза, но по результатам можно судить о функциональном состоянии органа, подтвердить повреждение печени, а также сделать вывод о его тяжести. Лечение осуществляется диетой, приемом витаминов и гепатопротекторов, а при

необходимости - противовирусными и иммунокорригирующими средствами.

• Развитие болезни. При болезни Боткина - продромальный период, типичный для вирусных инфекций. Лихорадочное состояние

• Цвет кожи - шафранный

• Кожный зуд выражен

• Жёлчный пузырь не увеличен

• Диффузная гепатомегалия с начала заболевания

• Селезёнка иногда увеличена

• Содержимое двенадцатиперстной кишки обесцвечено

• Кал обесцвеченный на высоте заболевания

• Содержание билирубина увеличено, преимущественно за счёт прямой фракции

• Холестерин. Количество нормально или повышено при лёгких формах; снижено в тяжёлых случаях на высоте заболевания

• Аминотрансферазы сыворотки - увеличено количество аланинаминотрансферазы до тысяч единиц

• ЩФ - активность не изменена

• Белковый обмен: содержание альбумина снижено, содержание иммуноглобулинов повышено

• Сулемовая проба снижена до 1,5-0,95 мл, тимоловая проба повышена до 15-20 ед

• ПТИ снижен. После внутримышечного введения викасола не повышается

• Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная.

Гемолитическая желтуха

Гемолитическая болезнь новорожденных

Каждый третий ребенок в периоде новорожденности переносит желтуху. Эта желтуха может иметь различный генез, обычно ее делят на:

1) конъюгационные

2) гемолитические

3)паренхиматозные

4) механические

Гемолитическая болезнь новорожденного (ГБН) - заболевание, обусловленное иммунологическим конфликтом из-за несовмес­тимости крови плода и матери по эритроцитарным антигенам.

Этиология: несовместимость плода и матери

- По резус-фактору

- по АВО-антигенам

- по другим антигенным системам

Патогенез ГБН

Происходит образование антител к эритроцитам плода (анти-А и анти-В, класса Ig G и Ig M). Антитела класса Ig G повреждают мембраны эритроцитов и повышают их проницаемость. Нарушается обмен веществ в эритроците. Разрушенные эритроциты захватываются макрофагами печени, селезенки, костного мозга. Образование непрямого билирубина в большом количестве, вследствие неполной конъюгации с глюкуроновой кислотой.

Гипербилирубинемия: при морфофункционально зрелой печени и невысоких цифрах непря­мого билирубина в клинике доминирует ане­мия, при отсутствии или минималь­но выраженной желтухе,при "незрелой" печени и высоких цифрах непрямого билирубина в клинике преобладает желтуха. Непрямой билирубин очень токсичен, вызывает поражение мозга, ядер­ную желтуху. Ядерная желтуха диагностируется на 3-6 день жизни.

Критерии определения желтухи с физиологическим и патологическим уровнем билирубина.

Критерии	Желтуха с физиологическим уровнем НБ (мкмоль/л)		Желтуха с патологическим уровнем НБ (мкмоль/л)
	Доношенные	Недоношенные	Доношенные	Недоношенные
1. Начало желтухи.	на 2-3 день жизни	на 2-3 день жизни	В первые сутки жизни	В первые сутки жизни
2. Максимум билирубина	3-4 день жизни	5 день жизни
3. Уровни билирубина -общего -прямого -непрямого	не > 205,2	не > 256,5 не > 25,65-34,2 не > 171-205,2
4. Угасание желтухи.	к 7 дню жизни	через 2 недели	сохраняется после 7-го дня жизни	сохраняется после 2-х недель жизни

Классификация ГБН:

1. Вид конфликта (резус, АВО, другие антигенные системы).

2. Клинические формы (внутриутробная смерть плода с мацера­цией, отечная, желтушная, анемическая)

3. Степень тяжести (легкая, средней тяжести, тяжелая)

4. Осложнения (билирубиновая энцефалопатия, другие невроло­гические нарушения; геморрагический или отечный синдром, поражение печени, сердца, почек, надпочечников, синдром "сгущения желчи"; обменные нарушения.

Оценка степени тяжести:

легкая:

- наличие клинико-лабораторных или только лабораторных данных.

средней тяжести:

- желтуха, появившаяся в первые 5-часов жизни при Rh-конфликте или в первые 11- часов жизни при АВО-конфликте,

- концентрация Нв в первый час жизни < 140 г/л.

- наличие у ребенка с желтухой 3-х и более факторов риска билирубиновой интонсикации мозга.

тяжелое течение:

- анемия (Нв < 100 г/л.) -

- или желтуха (билирубин > 85 мкмоль/л) при рождении

- симптомы билирубинового поражения мозга любой выра­женности и во все сроки заболевания

- нарушения дыхания и сердечной деятельности

- необходимость более 2-х ОЗПК

- отечная форма болезни.

Дородовая диагностика гемолитической болезни новорожденного.

- определение Rh -фактора и группы крови у беременной и отца

-указание в анамнезе на переливание крови и ее компонентов беременной женщине

- отягощенный акушерский анамнез (мертворождения, выкидыш, рождения детей с желтухой, внутриутробное инфицирование, отставание в психомоторном развитии)

- наличие титра антител

- высокий титр изоиммунных агглютининов в белковой среде

- положительная непрямая реакция Кумбса у матери

Обследование после рождения

(проводится в первые минуты жизни в родзале)

1. Определение Rh и группы крови у матери и ребенка.

2. Общий анализ крови (с подсчетом ретикулоцитов и определе­нием гематокрита).

3. Определение билирубина и его фракций в пуповинной крови.

4. Определение почасового прироста общего и непрямого билирубина

• Развитие болезни. При переливании несовместимой крови и отравлениях - соответствующий анамнез. При наследственных желтухах характерна большая длительность заболевания, обострения под влиянием охлаждения, интоксикаций

• Цвет кожи - лимонно-жёлтый

• Кожный зуд отсутствует

• Жёлчный пузырь не увеличен

• Гепатомегалия

• Селезёнка часто увеличена

• Содержимое двенадцатиперстной кишки интенсивно окрашено жёлчью

• Кал тёмной окраски

• Билирубин увеличен преимущественно за счёт непрямого

• Холестерин не повышен

• Аминотрансферазы сыворотки в норме

• ЩФ - активность не изменена

• Белковый обмен не нарушен

• Сулемовая, тимоловая проба не изменены

• ПТИ в норме

• Осмотическая резистентность эритроцитов снижена.

Физиологическая желтуха новорожденных

Появляется около 2-3 дня жизни, реже – уже к концу 1-х суток или на 4-6 сутки (а в виде исключения и позже) почти у 80% всех новорожденных желтушное окрашивание кожи, слизистых оболочек и склер. Интенсивность окраски различна – от едва уловимого субиктеричного оттенка до ярко-желтого цвета. Физиологический катар кожи затрудняет раннее улавливание легких степеней её желтушной окраски. Желтушные явления, достигнув наибольшей интенсивности в течение 2-3 дней, начинают ослабевать и совершенно исчезают к 7-10 дню. Легкие формы проходят в течение 2-3 дней, гораздо реже окраска держится 3-4 недели. У недоношенных детей, как правило, желтуха выражена резче и нередко затягивается до 6-8 недель. Общее состояние новорожденных не нарушается, хотя иногда они обнаруживают некоторую вялость.

Для желтухи новорожденных характерно отсутствие ахоличного стула и интенсивной окраски мочи. В основе патогенеза этого своеобразного состояния лежит гемолиз эритроцитов и наступающая вследствие этого физиологическая билирубинемия у детей периода новорожденности, несколько повышенная у них проницаемость капиллярной стенки и некоторая функциональная малоценность печени. Последняя объясняется недостаточной активностью печеночного фермента глюкуронилтранферазы, возможно несколько сниженной активностью уридиндифосфоглюкозодегидрогеназы. Под влиянием этих ферментов в печени происходит соединение токсичного непрямого или истинного билирубина с глюкуроновой кислотой и превращение его в нетоксичный диглюкуронид билирубина (прямой билирубин) и в малотоксичный моноглюкуронид билирубина.

Лабораторные исследования

• Общий анализ крови

• Осмотическая резистентность эритроцитов

• Билирубин

• Аминотрансферазы

• Холестерин

• ПТИ

• Протеинограмма

• Сулемовая и тимоловая пробы

• ЩФ.

Специальные исследования

• УЗИ печени, желчевыводящих путей, поджелудочной железы: диагностируют механическую желтуху

• Релаксационная дуоденография: определяют размеры головки поджелудочной железы, а также возможный дивертикул двенадцатиперстной кишки, сдавливающий большой дуоденальный сосочек

• ФЭГДС: оценивают состояние большого дуоденального сосочка и возможность оттока жёлчи через него

• Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография показана при сомнительных результатах УЗИ в случаях, когда предполагается блокада внепечёночных жёлчных путей. Исследование незаменимо в диагностике опухолей и вколоченных камней большого дуоденального сосочка. Возможно цитологическое исследование эпителия и содержимого протока поджелудочной железы

• Чрескожная чреспечёночная холангиография показана при блокадах жёлчных путей в области ворот печени. Исследование позволяет определить состояние внутрипечёночных протоков, протяжённость их окклюзии

• Сканирование печени с радиоактивным изотопом золота или технеция, спленопортография и целиакография: применяют при опухолях и паразитарных поражениях печени для оценки возможности её резекции и объёма операции.

Показатели	Паренхиматозная	Механическая	Гемолитическая
Анамнез	Контакт с токсическими веществами, злоупотребление алкоголем, контакт с больными желтухой, инфекционными заболеваниями (мононуклеоз).	Приступы болей в правом подреберье, нередко сопровождающиеся желтухой, операции на желчных путях, резкое падение веса.	Появление желтухи в детском возрасте, подобные заболевания у родственников, усиление желтухи после пребывания на холоде.
Окраска кожи	Оранжевая, желтая	Зеленый оттенок желтухи, желто-серый	Бледно-желтая с лимонным оттенком
«сосудистые звездочки», «печеночные ладони»	Бывают при циррозах печени	На ранних стадиях желтухи отсутствуют	Не бывают
Интенсивность желтухи	Умеренно выраженная	От умеренно выраженной до резкой	Небольшая
Кожный зуд	Неустойчивый	Устойчивый	Отсутствует
Тяжесть в области печени	Часто в ранней стадии болезни	Редко, исключая острый холецистит	Нет
Размер печени	Увеличены, нормальны, уменьшены	Увеличены	Нормальный, могут быть умеренно увеличены
Боли в области печени	Редко	Часто	Нет
Размеры селезенки	Часто увеличена	Обычно не увеличена	Увеличена
Цвет мочи	Темный (наличие связанного билирубина)	Темный (наличие связанного билирубина)	Нормальный. Может быть при высокой уробилирубинурии
Содержание уробилина в моче	Может отсутствовать короткий период, в дальнейшем чрезмерно или умеренно повышен	Отсутствует при полной закупорке	Резко повышен
Цвет кала	Бледный (снижен стеркобилин, повышено количество жира)	Бледный (нет стеркобилина, повышено количество жира)	Нормальный или темный (повышено содержание стеркобилина)
Лихорадка	Может быть	Иногда высокая	Бывает часто (при гемолитических кризах)
Лабораторные данные: анемия	На ранних стадиях отсутствует	Развивается при длительном течении	Развивается часто
Билирубинемия	значительная	значительная	Умеренная при приобретенных формах
Активность сывороточных аминотрансфераз	Резко повышена	Умеренно повышена	нормальная
Активность сывороточной сорбитдегидрогеназы	повышена	нормальная	нормальная
Активностьсывороточнойщелочной фосфатазы	иногда повышена	повышена	Не изменена
Протромбиновый индекс	Снижен, не восстанавливается после введения викасола	Снижен, не восстанавливается после введения викасола	нормальный
Тимоловая проба	Иногда положительная	отрицательная	отрицательная
Содержание холестерина в крови	Нормальное или пониженное	повышенное	нормальное
Тест Кумбса	отрицательный	отрицательный	Иногда положительный
Функциональные пробы печени	Повышено содержание связанного и свободного билирубина. Осадочные пробы положительны. Повышен коэффициент "железо/медь" сыворотки.	Высокое содержание связанного билирубина в крови. Положительная проба Иргля, осадочные пробы отрицательные	Повышенное содержание свободного билирубина в крови, осадочные пробы отрицательные.
Специальные тесты	Биопсия печени, лапароскопия. Радиоизотопное исследование с бенгальским розовым или коллоидным золотом, бромсульфалеиновая проба.	Рентгенологическое исследование желудочно-кишечного тракта и желчных путей. Лапароскопия. Биопсия печени. Чрезкожная внутрипеченочная холангиография. Сканирование печени. Гепатография. Определение скрытой крови в кале, ферментов-диастаза крови и мочи (амилаза).	Реакция Кумбса. Определение резистентности эритроцитов. Выявление тепловых и холодовых антител в сыворотке. Определение гаптоглобина. Электрофорез гемоглобина.

Список использованной литературы:

Детские болезни: Учебник/ Под ред. Л.А.Исаевой. – 3-е изд. Испр. – М.: Медицина, 2002.

Зборовский А. Б., Зборовская И. А. Внутренние болезни: Справочник/ Под ред. Ф. И. Комарова. – 2-е изд., перераб. И доп. – М.: Медицина, 2001.

Подымова С. Д. Болезни печени (Руководство для врачей)- М.: Медицина, 1984.

18