Профилактика и основные подходы к лечению хбп
Основой первичной профилактики ХБП является устранение или минимизация факторов риска ее развития в соответствии с принципами доказательной медицины (таблица 13). Наличие ХБП следует считать важным независимым фактором риска развития прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.
Пациенты с отсутствием традиционных факторов сердечно-сосудистого риска, но страдающие ХБП стадий С1-С2 и альбуминурией А1 относятся к группе среднего риска.
Пациенты с ХБП стадий С1-С2 и альбуминурией А2-А3 или ХБП стадии С3а, независимо от уровня альбуминурии/протеинурии, относятся к группе высокого риска.
Пациенты с ХБП стадий 3б-С5 независимо от уровня альбуминурии/протеинурии и традиционных факторов относятся к группе очень высокого риска.
Вторичная профилактика должна быть одновременно направлена на замедление темпов прогрессирования ХБП (ренопротекция) и предупреждение развития сердечно-сосудистой патологии (кардиопротекция). Объем и направленность лечебно-диагностических мероприятий у больных с ХБП определяется выраженностью снижения функции почек (стадией ХБП).
Таблица 13 – Профилактические мероприятия по ведению пациентов с ХБП в зависимости от стадии
Стадия |
Рекомендуемые мероприятия |
Наличие факторов риска развития ХБП |
Регулярный скрининг ХБП, мероприятия по снижению риска ее развития |
С1 |
Диагностика и этиотропное лечение основного заболевания почек. Коррекция общих патогенетических факторов риска ХБП с целью замедления темпов ее прогрессирования Диагностика состояния ССС и коррекция терапии |
С2 |
Мероприятия по стадии 1 + Оценка скорости прогрессирования и коррекции терапии |
С3а-3б |
Мероприятия по стадии 1 + Выявление, профилактика и лечение системных осложнений дисфункций почек (анемия, дизэлектролитемия, ацидоз, гиперпаратиреоз, гипергомоцистеинемия, БЭН и др.) |
С4 |
Мероприятия по стадии 3б + Подготовка к заместительной почечной терапии |
С5 |
Заместительная почечная терапия + Выявление, профилактика и лечение системных осложнений дисфункций почек (анемия, дизэлектролитемия, ацидоз, гиперпаратиреиз, гипергомоцистеинемия, БЭН) |
Стратегия профилактики и лечения ХБП в зависимости от стадий ХБП представлена на рисунке 14.
Коррекция артериальной гипертензии
Повышение АД и ХБП тесно взаимосвязаны по принципу «порочного круга». Артериальная гипертензия (АГ), как эссенциальная, так и вторичная почечная, обладает доказанным в ходе проспективных исследований неблагоприятным влиянием не только на риск ССО, но и на скорость прогрессирования ХБП. В то же время, эффективная антигипертензивная терапия достоверно отдаляет время наступления ТПН, является важным средством кардиопротекции.
Целевыми уровнями АД у пациентов с ХБП и АГ следует считать:
У больных с оптимальной степенью альбуминурии (менее 10 мг/г) – систолическое АД менее 140 и диастолическое 90 мм рт ст;
При более высокой степени альбуминурии или наличии протеинурии – систолическое АД менее 130 и диастолическое менее 80 мм рт ст: антигипертензивная терапия должна быть индивидуализирована, а снижения систолического АД менее 120 мм рт ст следует избегать.
У пациентов с ХБП и АГ, нуждающихся в фармакологической коррекции для достижения целевых уровней АД, в качестве препаратов первой линии или основногокомпонента комбинированного лечения следует назначать ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) или блокаторы АТ1 – рецепторов ангиотензина II (БРА), если их применение не противопоказано.
Пациентам с ХБП с индексами альбуминурии/протеинурии А2-А3 и отсутствием АГ также следует назначать иАПФ или БРА с целью достижения антипротеинурического эффекта.
Строгий контроль АД может быть опасен у пожилых пациентов, при распространенном атеросклерозе. Контроль АД в пределах узкого коридора (систолическое АД 120-129 мм рт ст) представляет значительные трудности. Для исключения эпизодов гипотонии рекомендуется обязательный мониторинг уровня АД методом самоизмерений (с обучением пациента и периодическим врачебным контролем), и по возможности использования суточного автоматического мониторирования АД. У больных пожилого и старческого возраста со склонностью к развитию эпизодов гипотонии, приводящих к ухудшению самочувствия и появлению жалоб, характерных для нарушения коронарного и церебрального кровотока, коррекцию артериальной гипертонии следует проводить с повышенной осторожностью. У этих больных приемлемым уровнем систолического АД следует считать 140-160 мм рт ст.
Для контроля АД у детей следует использовать нормограммы, отражающие перцентильные параметры с учетом пола и возраста больных, корригируя целевой уровень АД по мере роста ребенка; целевым уровнем снижения АД следует считать 75-й перцентиль для данного пола и возраста. Целевой уровень АД и препараты выбора для коррекции АГ у больных с ХБП представлены в таблице 13.
Таблица 13 - Целевой уровень АД и препараты выбора для коррекции АГ у больных с ХБП
Альбуминурия, мг/с |
Целевое АД, мм рт ст |
Препараты выбора |
Менее 30 |
120-139/<90 |
Нет |
30-300 |
120-129/<80 |
иАПФ или БРА |
Более 300 |
120-129/<80 |
иАПФ или БРА* |
* - при протеинурии более 1 г/с, не снижающейся при монотерапии иАПФ или БРА – показано комбинированное лечение несколькими препаратами |
||
Для достижения целевого АД при ХБП дополнительно: ограничить потребление соли, поддержание индекса массы тела в пределах 20-25 кг/м2, достаточную физическую активность и др.
Антипротеинурические и ренопротективные свойства иАПФ и БРА проявляются на разных стадиях ХБП, однако по мере снижения функции почек – повышается риск их побочных действий – гиперкалиемии и снижения СКФ. Резкое падение СКФ при назначении данных средств нередко развивается у пожилых пациентов на фоне гиповолемии и может быть первым признаком скрытого гемодинамически значимого билатерального стеноза почечной артерии, который является противопоказанием для дальнейшего применения. Для выявления возможного стеноза почечной артерии у больных с падением СКФ от исходного уровня более чем на 30% после назначения иАПФ или других средств используют методы лучевой диагностики – ультразвуковую допплерографию, МРТ-томографию и др.
При А0 и А1 степени альбуминурии препараты, подавляющие РААС, не обладают преимуществами по сравнению с другими группами средств, снижающих АД. Большинству пациентов с ХБП требуется комбинация нескольких препаратов, снижающих АД из разных групп для достижения его целевого уровня. Ингибиторы АПФ и БРА хорошо сочетаются с мочегонными и антагонистами кальция.
На 3б стадии ХБП резко снижается эффективность тиазидных мочегонных, и растет риск их нежелательных явлений (гиперурикемия, уратный криз). На этой и более поздних стадиях ХБП предпочтительнее петлевые диуретики. Некоторые антагонисты кальция (недигидропиридинового ряда) оказывают дополнительный антипротеинурический эффект, в то время как нифедипин может усиливать протеинурию. В педиатрической практике целевых уровней АД в 80% случаев удается достигнуть при использовании сочетаний иАПФ с антагонистами кальция.
Комбинация препаратов, подавляющих РАС на разных уровнях (ингибитор ренина+БРА, ингибитор ренина+иАПФ, иАПФ+БРА) с целью достижения более полного антипротеинурического эффекта, представляется оправданной с патогенетической точки зрения. По данным последних исследований: комбинированное лечение иАПФ и БРА рекомендуется только при А3-А4 степени альбуминурии в случае если монотерапия не дала ожидаемого эффекта.
Коррекция метаболических и гомеостатических нарушений: дислипропротеидемии, ожирения и метаболического синдрома
Доказано, что гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия и низкие значения холестерина липопротеидов высокой плотности являются независимыми предикторами снижения функции почек в общей популяции условно здоровых людей.
Избыточная масса тела и ожирение ассоциированы со многими гемодинамическими и структурными изменениями почек, и с риском развития ХБП и ТПН. У пациентов с избыточной массой тела и ожирением чаще выявляется альбуминурия. Диабетическая нефропатия, гипертонический нефросклероз, ФСГС – наиболее часто встречающиеся заболевания в популяции людей с ожирением.
Целесообразность применения гиполипидемических препаратов у больных с ХБП определяется необходимостью замедления атерогенеза и прогрессирования почечного фиброза.
Коррекция анемии
Анемия, как предиктор развития гипертрофии левого желудочка, ассоциируется с ухудшением качества жизни, ростом кардиоваскулярных осложнений и увеличением частоты госпитализаций у пациентов с ХБП. Развивающаяся вследствие недостаточной продукции эндогенного эритропоэтина и ухудшения снабжения костного мозга железом анемия способствует повышению нагрузки на сердце за счет тахикардии и увеличения ударного объема, что, в свою очередь вызывает почечную вазоконстрикцию и задержку жидкости. В конечном итоге, формируется порочный патогенетический круг – «кардиоренальный анемический синдром», в котором ЗСН, ХБП и анемия взаимно усугубляют друг друга.
Коррекция анемия при ХБП С5D стадии – применение эритропоэтинстимулирующих агентов и препаратов железа. Сложно оценить подходы коррекции анемии на додиализных стадиях. Можно было ожидать, что раннее лечение анемии должно замедлять прогрессирование как почечных, так и кардиоваскулярных повреждений. При этом следует иметь в виду, что с учетом так называемых «плеотропных» эффектов эритропоэтина можно рассчитывать на его рено- и кардиопротекторные эффекты, независимо от влияния данного гормона на эритропоэз. Однако, результаты масштабных исследований (CHOIR, CREATE, TREAT и др.) привели к неоднозначным заключениям. Коррекция анемии требует осторожности, поскольку даже сравнительно невысокие уровни гемоглобина (более 120 г/л), которые могут быть достигнуты в процессе такого лечения, сопровождаются ухудшением почечного и кардиоваскулярного прогноза.
В клинических рекомендациях KDIGO (2012) по анемии при ХБП имеется ряд новых и пересмотренных положений. В частности, это касается минимизации использования применяемых для лечения анемии препаратов для достижения баланса между их терапевтическим и возможным побочным действием. Обязательным и первоначальным компонентом лечения анемии является диагностика запасов железа и, при необходимости, назначение железосодержащих препаратов. При должной коррекции анемии на препаратах железа следует ограничиться только ими. После первого введения парентеральных препаратов железа квалифицированному медперсоналу с соответствующим оснащением рекомендуется наблюдать больного в течение часа после инфузии для отслеживания возможных симптомов развития анафилактического шока и других выраженных побочных реакций.
Важными являются положения о показаниях к началу применения препаратов эритропоэз -стимулирующих препаратов (ЭСП). У пациентов с додиализной ХБП их применение не рекомендуется при уровне гемоглобина более 100 г/л, а при снижении ниже 100 г/л при принятии решения о начале применения ЭСП рекомендуется взвесить все возможные обстоятельства (темпы снижения уровня гемоглобина, предшествующий ответ на препараты железа, риск необходимости гемотрансфузии, риски побочного действия ЭСП, и симптомы анемии у пациента).
У больных на диализе лечение ЭСП рекомендуется начинать только при снижении уровня гемоглобина до 90-100 г/л для предотвращения его падения ниже 90 г/л. Верхняя рекомендуемая граница содержания гемоглобина составляет 115 г/л, что в целом отражает пересмотр в меньшую сторону целевого уровня гемоглобина в рекомендациях KDIGO. Эти границы могут быть пересмотрены в индивидуальном порядке в зависимости от симптомов анемии у пациента. У получающих ЭСП пациентов крайне не рекомендуется сознательно превышать уровень гемоглобина 130 г/л. Адьювантная терапия при лечении ЭСП не рекомендуется, причем в отношении андрогенов для обоснования этой рекомендации имеются свидетельства уровня 1В, а для витамина С, витамина Д, витамина Е, фолиевой кислоты, Л-карнитина и пентоксифиллина – уровня 2D.
По данным KDIGO (2012) анемия диагностируется у взрослых и детей старше 15 лет с ХБП, если концентрация гемоглобина ниже 130 г/л у мужчин и ниже 120 г/л у женщин. У детей с ХБП анемия диагностируется при концентрации гемоглобина ниже 110 г/л в возрасте от полугода до 5 лет, ниже 115 г/л у детей 5-12 лет и ниже 120 г/л у детей 12-15 лет.
Коррекция минеральных и костных нарушений
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена, развивающиеся в результате ХБП, классифицируются KDIGO как минеральные и костные нарушения (МКН). МКН – системное нарушение костно-минерального метаболизма, обусловленное ХБП и манифестирующее одним из следующих признаков или их комбинации:
Отклонениями в метаболизме кальция, фосфора, паратиреоидного гормона или витамина D
Нарушения обмена кости, минерализации, объема, линейного роста или ее прочности
Сосудистая или тканевая кальцификация.
Нарушения фосфорно-кальциевого обмена являются одной из основных составляющих прогрессирующего поражения почек, формируя два основных ведущих синдрома: резорбцию костной ткани и эктопическую кальцификацию. Наиболее неблагоприятной является кальцификация ССС, клиническая значимость, которой состоит в фатальном повышении рисков кардиоваскулярной смертности.
Костно-минеральные нарушения ХБП несут в себе независимые факторы риска сердечно-сосудистой смертности: гиперфосфатемию, гиперкальциемию, повышение паратиреоидного гормона (ПТГ). Началом развития МКН является снижение способности почек к экскреции фосфатов на фоне практического неизменного их всасывания в кишечнике. Снижение СКФ (˂60 мл/мин) и секреторной функции канальцев приводит к совокупному уменьшению выведения фосфатов (Р). Гиперфосфатемия является мощным фактором увеличения продукции ПТГ, который компенсаторно усиливает экскрецию Р, одновременно стимулируя выход кальция из костей и увеличение синтеза витамина D. Однако гиперкальциемии не наступает, чему способствует контроль со стороны тиреокальцитонина, который также усиливает и секрецию фосфора. Таким образом, при ХБП 2-3 фосфор и кальций остаются нормальными, а паратгормон постепенно повышается.
Повышение уровня Р в сыворотке крови стимулирует секрецию остеоцитами и остеобластами кости фосфатрегулирующего гормона (FGF-23) и секрецию ПТГ, которые ингибируют реаобсорбцию Р в проксимальном канальце и увеличивают его экскрецию (рис.15). Фосфотонин – фактор роста фибробластов - 23 (FGF 23) в настоящее время рассматривается как центральный регулятор метаболизма фосфора и витатмина D.
Рисунок 15. Патофизиология нарушений минерального метаболизма при ХБП
Стимулом для увеличения экскреции Р является и сам фосфат, который снижает в проксимальном канальцевом эпителии активность белков Na-Pi котранспортеров (Na-Pi2а и Na-Pi2c). В то время как 1,25-D (кальцитриол) стимулирует интестинальную абсорбцию Са и Р, FGF-23 является компенсаторным механизмом, который, наоборот, прямо снижает абсорбцию Р, увеличивает его экскрецию и активно подавляет синтез 1,25-D посредством 2 механизмов. Так, FGF-23 ингибирует 1-α-гидроксилазу, что сопровождается снижением синтеза 1,25-D, и активирует 24-гидроксилазу, увеличивая метаболический клиренс 1,25-D и парализуя таким образом один из мощных ПТГ-подавляющих механизмов. Повышенный уровень FGF-23 у пациентов с ХБП заканчивается ранним дефицитом 1,25-D, что способствует развитию гиперкальциемии и приводит к увеличению продукции ПТГ. Наличие в паращитовидных железах трансмембранного белка Клото свидетельствует о возможности FGF-23 регулировать секрецию ПТГ.
В начальных стадиях ХБП FGF-23 осуществляет функцию протективного фактора и является триггером адаптивных изменений. Уровень FGF-23 нарастает параллельно с прогрессирующим снижением функции почек, но содержание Р в сыворотке крови заметно не повышается до тех пор, пока СКФ не падает <35 мл/мин/1,73 м2. Перед началом диализа отмечается более 100-кратное повышение уровня биологически активного FGF-23, который предположительно стимулируется гиперфосфатемией.
Таким образом, FGF-23 – важный биологически активный маркер аномальной регуляции гомеостаза Р при ХБП, тесно вовлеченный в патофизиологию МКН. Так, у пациентов с ТПН, несмотря на очень высокий серологический уровень FGF-23, развиваются гиперфосфатемия, дефицит 1,25-D и повышение активности ПТГ. Эти изменения и снижение Са (каждое в отдельности или совместно) связаны с ренальной остеодистрофией, кардиоваскулярной кальцификацией, кардиоваскулярными заболеваниями и неблагоприятными исходами ХБП.
Признание патофизиологических эффектов гиперфосфатемии способствовало разработке нескольких терапевтических подходов ее коррекции. Лечение МКН заключается в комбинированном назначении лекарственных средств, которые действуют на разные звенья патогенеза МКН при ХБП. Но, к сожалению, единого метода, который позволил бы эффективно контролировать проблемы, связанные с гиперфосфатемией, нет. При коррекции МКН следует принимать во внимание стадию ХБП, наличие других проявлений МКН (в том числе скорость костного обмена – с целью определения источника избыточного поступления Р в кровь: за счет костной резорбции или кишечной абсорбции), сопутствующую терапию и профиль побочных эффектов.
Клинические практические рекомендации по диагностике, профилактике и лечению минеральных и костных нарушений при ХБП (KDIGO, 2009) предлагают поддерживать Р сыворотки на нормальном уровне (0,8-1,45 ммоль/л) у пациентов с ХБП 3-5 стадий, а у пациентов на диализе стремиться к его снижению с приближением к норме.
Современная терапевтическая концепция - снижение потребления Р, которая достигается ограничением потребления продуктов с высоким его содержанием до 800–1000 мг/сут.
Уменьшение абсорбции Р в кишечнике обеспечивается назначением фосфатсвязывающих препаратов (ФСП), которые не только эффективно снижают уровень FGF-23, сывороточного Р, но также ПТГ, оказывают благоприятное влияние на кости и исходы кальцификации, их рекомендуется пациентам с ХБП 3-5 стадий и 5D стадии.
ФСП делятся на 3 основных типа:
• Са-содержащие (Са-карбонат, ацетат, цитрат, кетоглюторат, глюконат);
• металлсодержащие (гидроокись алюминия, лантана карбонат, магния/кальция карбонат, магния карбонат/цитрат, железа цитрат, Са-ацетат/магния карбонат);
• не содержащие Са и металлы (севеламера гидрохлорид, севеламера карбонат).
Несмотря на схожую эффективность Ca-содержащих и не содержащих его ФСП в снижении уровня Р, эти препараты оказывают разное влияние на содержание Са и риск кальцификации. Назначение Ca-содержащих ФСП связано с риском увеличения частоты гиперкальциемических эпизодов, особенно на фоне применения кальцитриола и активных метаболитов витамина D, а также метастатической кальцификации. У пациентов с ХБП 5D стадий и гиперфосфатемией, в случае персистирующей или периодической гиперкальциемии, рекомендуется уменьшить дозы кальций-содержащих ФСП и/или дозы кальцитриола или аналогов витамина D. У пациентов с ХБП 3-55D необходимо избегать длительного приема алюминийсодержащих ФСП для предотвращения алюминевой интоксикации.
При наличии вторичного гиперпаратиреоза назначаются кальцитриол, или аналоги витамина D, кальцимиметики (цинакальцет) или их комбинацию, при отсутствии эффекта – паратиреоидэктомия.
Увеличение элиминации Р обеспечивается интенсификацией диализа. Дополнительно пациентам с ХБП 5D стадии рекомендуется использовать диализат с концентрацией кальция 1,25-1,5 ммоль/л (2,5 и 3,0 мЭкс/л).
У детей и подростков с ХБП 2-5D стадий и сопутствующим отставанием рекомендуется лечение рекомбинантным человеческим гормоном роста, после разрешения вопросов, связанных с дефицитом питания и биохимическим нарушениями вследствие МКН. В настоящее время изучаются и другие методы коррекции гиперфосфатемии.
Лечебное питание
Диета с ХБП сложна: в условиях снижения функции почек особое значение приобретает сбалансированность и полноценность рациона, малейшие излишества в питании приводят к усугублению нарушений обмена, обусловленных нефропатией, в то же время дефицит незаменимых аминокислот, недостаточная калорийность питания приводят к синдрому белково-энергетической недостаточности. Важны регулярный контроль нутритивного статуса, ведение пищевых дневников, консультации диетолога.
Известно, что высокое потребление белка (в первую очередь животного) ассоциируется со своеобразными гемодинамическими сдвигами в почках, которые выражаются в снижении почечного сосудистого сопротивления, нарастании почечного кровотока и гломерулярной ультрафильтрации. В практике лечения больных на додиализных стадиях ХБП используется много вариантов диетических предписаний, связанных с ограничением поступления белка, хотя результаты применения малобелковых диет (0,6-0,8-1,0 г белка/кг/массы тела/сут) в плане замедления прогрессирования ХБП оказались неоднозначными. Тем не менее, последние данные позволяют полагать, что ограничение белка в рационе действительно приводит к умеренному позитивному эффекту в плане прогноза при ХБП (Fouque D., Laville M., 2009).
У детей с ХБП содержание белка в рационе должно соответствовать возрастной норме, поскольку его дефицит отрицательно сказывается на росте и развитии. Исключение могут составлять ситуации с крайней степенью выраженности гиперфосфатемии и гиперпаратиреоидизма. Включение в МБД смеси эссенциальных аминокислот и их кетоаналогов приводит к замедлению прогрессирования ХБП.
Ограничение потребления соли (не более 5 г/сут, а по возможности, еще более строгое) имеет принципиальное значение для адекватной коррекции артериальной гипертонии, повышает антипротеинурическую эффективность ингибиторов АПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов.
Кроме ограничения соли и белка диета больных ХБП подчинена следующим задачам:
профилактика гиперкалиемии;
адекватная калорийность питания;
коррекция гиперлипидемии и гипергликемии;
коррекция нарушений фосфорно-кальциевого обмена;
коррекция нарушений пуринового обмена.