1.4 Патогенез хбп

Большинство ХБП имеют единый механизм прогрессирования. В результате гибели части нефронов, обусловленной основным заболеванием (гломерулонефрит, сахарный диабет, сосудистый гломерулосклероз и др.), в оставшихся непораженными нефронах развиваются компенсаторные структурные и функциональные изменения. Эти изменения представлены внутриклубочковой гипертензией, гиперфильтрацией, гипертрофией нефронов в результате активации внутрипочечной (тканевой) ренин – ангиотензиновой системы (РАС) (рис. 9). На ранних этапах формирования почечной недостаточности отмечается снижение функционального резерва почки, в частности, уменьшение способности к росту СКФ в ответ на белковую нагрузку. На этом этапе течение почечной дисфункции бессимптомно. Дальнейшая потеря функционирующих нефронов (до 30% от нормы) приводит к более выраженным нарушениям функции почек - повышению концентрации азотистых метаболитов (мочевины, креатинина), нарушению баланса электролитов, анемии и т.д.

Рисунок 9. Гемодинамические механизмы прогрессирования

ХБП развивается в результате нефросклероза – утраты функциональной ткани почек и ее замещения функционально неактивной соединительной тканью. Склеротические изменения в почечных клубочках (гломерулосклероз) и тубулоинтерстиции (тубулоинтерстициальный фиброз) протекают не всегда параллельно при разных заболеваниях. Опережающее развитие тубулоинтерстициального фиброза при относительно интактных клубочках (феномен «атубулярных нефронов» при морфологическом исследовании почки) характерно для интерстициальных болезней почек, а также для сосудистых нефропатий, при которых наблюдается ишемия тубулоинтерстиция. При «гломерулярных» заболеваниях почек (гломерулонефрите, диабетической нефропатии) также развиваются вторичные изменения в почечном тубулоинтерстиции, причем выраженность тубулоинтерстициального фиброза, а не гломерулосклероза наиболее высоко коррелирует со скоростью падения фильтрационной функции.

По данным многочисленных исследований, выполненных на экспериментальных животных и клеточных культурах, нефросклероз представляет собой сложный, потенциально обратимый патологический процесс, при котором под действием различных внешних повреждающих факторов или функциональной перегрузки почек нарушается динамическое равновесие между продукцией и разрушением внеклеточного матрикса. В результате происходит накопление в почечной ткани белков – как типичных для интерстиция (коллаген I, III, V, VII, XV типов, фибронектин), так и тех, что в норме являются компонентами базальной мембраны (коллаген IV типа, ламинин), а также протеогликанов и полисахаридов.

Существенные изменения претерпевает клеточный состав ткани почек: происходит гибель собственных почечных клеток (некроз при острых токсических воздействиях и ишемии; апоптоз или «программируемая смерть» при хронических повреждениях), отмечается активная миграция в место повреждения фагоцитов и фибробластов.

Меняются фенотип и функциональные свойства почечных клеток: они начинают активно синтезировать факторы адгезии, регулирующие миграцию клеток иммунной системы в поврежденную ткань, пролиферируют, сами приобретают свойства иммунокомпетентных клеток, вырабатывая провоспалительные цитокины; подобно фибробластам начинают синтезировать компоненты внеклеточного матрикса (т.н. трансдифференцировка). Сложные процессы межклеточных взаимодействий, лежащие в основе нефросклероза на разных его стадиях, и их молекулярные медиаторы являются предметом пристального изучения, поскольку современное развитие молекулярной медицины позволяет синтезировать средства, подавляющие их синтез или ингибирующие их эффекты, что может оказывать нефропротективное действие.

Причины и механизмы, вызывающие поражение почек и активизирующие процессы межклеточных взаимодействий, которые приводят к развитию нефросклероза, многообразны.

I. Неблагоприятное влияние артериальной гипертонии на почечный прогноз было показано в многочисленных исследованиях. Эссенциальная гипертония по данным многих регистров является одной из самых частых причин ТПН; установлено неблагоприятное прогностическое значение вторичной почечной гипертонии в отношении темпов снижения функции почек при диабетической нефропатии, хроническом гломерулонефрите, волчаночном нефрите. В то же время адекватный контроль повышенного АД позволяет существенно замедлить наступление ТПН. Повреждающее действие системной артериальной гипертонии на почки реализуется через нарушения почечной гемодинамики.

Расширение прегломерулярных почечных сосудов (от почечных артерий до приносящих артериол) под действием вазодилататоров (простагландины, кинины, эндотелиальный релаксирующий фактор – NO) приводит к гиперперфузии клубочков, вызывающей повреждение за счет деформации сдвигом (shear stress) клеток эндотелия, и способствует передаче системной артериальной гипертонии на клубочки с повышением в них гидростатического давления (клубочковая гипертензия). Гиперперфузия клубочков сопровождается увеличением их объема, что вызывает механическое повреждение мезангия за счет его перерастяжения. Наблюдается пролиферация мезангиальных клеток и повышенная выработка ими коллагеновых волокон, ведущая к гломерулосклерозу.

Другим, еще более мощным механизмом повышения давления в клубочках является сужение выносящей артериолы под действием ангиготензина.

II. При активации этого механизма клубочковая гипертония может развиться даже на фоне нормального системного артериального давления (АД).

Нарушение саморегуляции почечного кровотока развивается в ответ на локальную ишемию почечной ткани, наблюдается у больных сахарным диабетом, может возникать при иммунном повреждении почек. В условиях нарушенной регуляции почечного кровотока уровень АД, не выходящий за пределы общепопуляционной нормы (130/80 – 139/89 мм рт.ст.), может иметь негативные последствия, вызывая гемодинамическое поражение почек.

Ишемия – вид нарушений почечной гемодинамики, противоположный гиперперфузии, также вызывает поражение почечной ткани и развитие нефросклероза. Наиболее чувствителен к ишемическому повреждению эпителий почечных канальцев, который выполняет энергоемкие транспортные и синтетические функции и кровоснабжается хуже, чем клубочки. При острой выраженной ишемии развивается некроз эпителия почечных канальцев с развитием острой почечной недостаточности. Хроническая ишемия связана с атрофией и апоптозом канальцевого эпителия, развитием тубулоинтерстициального фиброза.

Пусковым фактором, вызывающим расстройство саморегуляции почечного кровотока при ХБП, независимо от природы заболевания почек, является само критическое уменьшение числа функционирующих нефронов вследствие их необратимой потери – абсолютной олигонефронии (при выраженном нефросклерозе, после нефрэктомии и т.д.) или временного выключения (например, при остром гломерулонефрите), а также у недоношенных (рис.10). Существует также относительная олигонефрония – несоответствие числа действующих нефронов увеличенным потребностям организма (ожирение, беременность).

Перестройка почечного кровотока, связанная со стенозом выносящей артериолы и клубочковой гипертензией, происходит под влиянием ренин-ангиотензиновой системы. В почках существует автономная РАС; в них происходит локальный синтез не только ренина, но всех ее компонентов. В просвете проксимальных почечных канальцев и в цитоплазме тубулоцитов обнаруживают ангиотензиноген, молекулы которого не могут проникать из системного кровотока через базальную мембрану капилляров клубочков из-за своих больших размеров. Уровень основного эффекторного компонента РАС, ангиотензина II, в просвете проксимальных почечных канальцев примерно в 100 раз выше, чем в крови.

Рисунок 10. Олигонефрония и ее гемодинамические последствия

Активация ангиотензиновых рецепторов 1 типа вызывает мощную вазоконстрикцию, повышение системного и клубочкового давления, уменьшение перфузии тубулоинтерстиция, однако этим далеко не ограничиваются почечные эффекты РАС. Снижение гидростатического давления в интерстиции и прямое действие ангиотензина II на тубулоциты приводят к повышению реабсорбции натрия. Ангиотензин II повышает проницаемость базальной мембраны капилляров клубочков для белков, активирует выработку воспалительных цитокинов, клеточную пролиферацию и синтез профиброгенных факторов, стимулирует выработку ингибитора активатора плазминогена 1 типа (PAI-1), подавляющего процессы разрушения внеклеточного матрикса. Активация РАС ускоряет развитие нефросклероза также за счет увеличения продукции альдостерона, который стимулирует фиброгенез как в сердце, сосудистой стенке, так и в почках (рис.11).

Рисунок 11. Основные факторы прогрессирования нефросклероза: ключевая роль РАС

Протеинурия не только отражает тяжесть поражения клубочков, но и оказывает выраженное токсическое воздействие на тубулоинтерстиций. В крупных эпидемиологических и клинических исследованиях было показано, что наличие выраженной протеинурии является неблагоприятным прогностическим признаком, а ее снижение под влиянием терапии сопровождается торможением прогрессирования ХБП. В норме тубулоциты осуществляют обратный захват путем пиноцитоза белков, прошедших через клубочковый фильтр в первичную мочу, и их разрушение при участии лизосомальных ферментов до аминокислот, которые затем поступают в системный кровоток и используются для биосинтеза. При массивной протеинурии происходит функциональная перегрузка тубулоцитов, проявляющаяся накоплением в их цитоплазме вакуолей, содержащих непереваренные белки. Это сопровождается выработкой хемокинов, активирующих миграцию иммунных клеток с образованием воспалительного инфильтрата в тубулоинтерстиции, а также приводит к апоптозу тубулоцитов. При повреждении клубочков в первичную мочу проникают фрагменты базальной мембраны капилляров клубочков, обладающие иммуногенностью, иммунные комплексы, комплемент, воспалительные цитокины, липиды и другие вещества, приводящие к распространению воспаления на почечные канальцы и интерстиций, повреждению тубулоцитов и активации тубулоинтерстициального фиброза. Протеинурия и артериальная гипертония потенцируют неблагоприятное действие друг друга в отношении почек (рис.12).

Рисунок 12. Факторы повреждения почек

Наиболее быстрое прогрессирование ХБП отмечается при сочетании выраженной протеинурии и повышенного АД, а строгий контроль артериальной гипертонии наиболее эффективен в отношении почечного прогноза при протеинурических формах поражения почек. Представляют интерес данные о том, что выраженная протеинурия, не сопровождающаяся повышением АД, вызывает значительное повреждение канальцевого эпителия, однако эти изменения могут длительное время носить обратимый характер и не приводить к тубулоинтерстициальному фиброзу.

Прогрессирование нефросклероза связано с обменными нарушениями, которые с большой частотой встречаются в популяции и могут вызывать заболевания почек (диабетическая нефропатия) или, не являясь основным этиологическим фактором, потенцировать действие других причин и механизмов нефросклероза. В то же время поражения почек (активный нефрит, нефротический синдром, почечная недостаточность) приводят к выраженным нарушениям различных видов обмена веществ – пуринового, липидного, фосфорно-кальциевого. Неблагоприятные эффекты обменных нарушений в отношении почек реализуются как через прямое токсическое воздействие метаболитов на почечные структуры, так и опосредованно через расстройства почечной гемодинамики. Нарушения метаболизма не только вызывают и ускоряют развитие нефросклероза, но и приводят к сердечно-сосудистым осложнениям, ухудшая общий прогноз.

В последние годы установлено, что анемия не только является одним из проявлений ХБП и тесно связана с развитием гипертрофии миокарда левого желудочка, ремоделированием сосудистой стенки и повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений, но также сопровождается ускоренным прогрессированием почечной недостаточности (по-видимому, вследствие гипоксии ткани почек и усугубления нарушений почечной гемодинамики); лечение препаратами эритропоэтина, по данным отдельных работ, приводит к замедлению темпов падения фильтрационной функции.

Механизмы прогрессирования хронических заболеваний почек

Функционально-адаптивные: гиперперфузия и гиперфильтрация в клубочках, внутриклубочковая гипертензия, гипоперфузия почек, гипоксия интерстиция, нарушение почечного транспорта белка (протеинурия).

Структурно-клеточные адаптивные: увеличение диаметра капилляров клубочка, гипертрофия структур почек, дисбаланс между синтезом и деградацией матрикса соединительной ткани почек, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальный склероз.

Изменения экспрессии медиаторов клеточного и структурного повреждения: цитокинов, факторов роста, пептидов.

Метаболические и эндокринные: высокое потребление белка, дислипопротеидемия, нарушения минерального обмена, гиперпарати-реоидизм, гиперурикемия, анемия.

Врожденные и генетические факторы: врожденное уменьшение количества нефронов, полиморфизм генов, контролирующих экспрессию нефротропных биологически активных веществ.

Уточнение механизмов патогенеза и факторов риска дало возможность разработать вполне обоснованные схемы консервативной терапии и подходы к профилактике, позволяющие в какой-то мере предупреждать и достаточно эффективно контролировать течение болезни, значительно отдалять начало ЗПТ, уменьшать количество осложнений. Помимо создания целого комплекса мер, превентивный подход потребовал от нефрологов разработки и новых ориентиров, которые позволяли бы правильно выбирать необходимые вмешательства в соответствии с этапами развития заболевания.

Таким образом, хроническая болезнь почек связана с целым комплексом осложнений, каждое из которых вносит вклад в дальнейшее прогрессирование нефросклероза даже в случае полной ремиссии первичного заболевания почек. Знание факторов риска и механизмов прогрессирования ХБП составляет основу нефропротективной стратегии, позволяет определить основные направления лечения, целевые показатели, выделить группы наиболее перспективных препаратов.