6.Компенсаторно-прспособительные реакции при гипоксии. Начальный этап адаптации. Долговременная адаптация.

Экстренная адаптация. Приспособительные реакции, направленные на предупреждение или устранение гипоксии и сохранение гомеостаза, возникают немедленно после начала воздействия этиологического фактора или вскоре после него. Эти реакции осуществляются на всех уровнях организма — от молекулярного до поведенческого и тесно связаны друг с другом..

Первостепенное значение в непосредственной экстренной адаптации организма к гипоксии имеет активация систем транспорта кислорода.

Система внешнего дыхания реагирует увеличением альвеолярной вентиляции за счет углубления и учащения дыхательных экскурсий и мобилизации резервных альвеол с одновременным адекватным увеличением легочного кровотока. В результате минутный объем вентиляции и перфузии может увеличиваться в 10—15 раз по сравнению со спокойным нормальным состоянием.

Реакции гемодинамической системы выражаются тахикардией, увеличением ударного и минутного объемов сердца, увеличением массы циркулирующей крови за счет опорожнения кровяных депо, а также перераспределением кровотока, направленным на преимущественное кровоснабжение мозга, сердца и усиленно работающих дыхательных мышц. Существенное значение имеют и регионарные сосудистые реакции, возникающие в результате непосредственного сосудорасширяющего действия продуктов распада АТФ (АДФ, АМФ, аденозина), которые закономерно накапливаются в испытывающих гипоксию тканях.

Приспособительные реакции системы крови прежде всего определяются свойствами гемоглобина, находящими выражение в S-образной кривой взаимоперехода его окси- и дезоксиформ в зависимости от РO2 в плазме крови и тканевой среде, pH, РCO2 и некоторых других физико-химических факторов. Это обеспечивает достаточное насыщение крови кислородом в легких даже при значительном его дефиците и более полное отщепление кислорода в испытывающих гипоксию тканях. Резервы кислорода в крови достаточно велики (в норме в венозной крови содержится ло 60% оксигемоглобина), и кровь, проходя по капиллярам тканей, может отдать дополнительно значительные количества кислорода при умеренном уменьшении его фракции, растворенной в тканевой жидкости. Существенное значение может иметь также повышение кислородной емкости крови за счет усиленного вымывания эритроцитов из костного мозга.

Приспособительные механизмы на уровне систем утилизации кислорода проявляются в ограничении функциональной активности органов и тканей, непосредственно не участвующих в обеспечении биологического окисления , и тем самым повышается их устойчивость к гипоксии, а также увеличивается сопряженность окисления и фосфорилирования, усиливается анаэробный синтез АТФ за счет активации гликолиза.

Важное значение для метаболического обеспечения приспособительных реакций имеет возникающая при гипоксии общая неспецифическая реакция напряжения — «стресс». Активизация симпатико-адреналовой системы и коры надпочечников способствует мобилизации энергетических субстратов

— глюкозы, жирных кислот, стабилизации мембран лизосом и других биомембран, активации некоторых ферментов дыхательной цепи и другим метаболическим эффектам приспособительного характера. Следует, однако, иметь в виду двойственность некоторых компонентов стресс-реакции. В частности, значительный избыток катехоламинов может увеличить потребность тканей в кислороде, усилить перекисное окисление липидов, вызвать дополнительное повреждение биомембран и т.д. В связи с этим приспособительная стресс-реакция при гипоксии может фактически иметь прямо противоположный результат (как это вообще нередко имеет место в патологии).

Долговременная адаптация.

Повторяющаяся гипоксия умеренной интенсивности способствует формированию состояния долговременной адаптации организма к гипоксии, в основе которой лежит повышение возможностей и оптимизация функций систем транспорта и утилизации кислорода.

Состояние долговременной адаптации к гипоксии характеризуется рядом метаболических, морфологических и функциональных особенностей. Обмен веществ. В адаптированном организме снижены основной обмен и потребность организма в кислороде за счет более экономного и эффективного его использования в тканях. Это может быть обусловлено увеличением

числа митохондрий и их крист, повышением активности некоторых ферментов биологического окисления, возрастанием мощности и мобилизуем ости анаэробного синтеза АТФ. Повышенная активностьalt-зависимой и Са2+-зависимой АТФазы способствует более полной утилизации АТФ. В органах, участвующих в адаптивных реакциях, происходит избирательная активизация синтеза нуклеиновых кислот и белков.

Дыхательная система. Увеличивается емкость грудной клетки и мощность дыхательной мускулатуры, в легких возрастает число альвеол и общая дыхательная поверхность, увеличивается также число капилляров, возрастает диффузионная способность альвеолокапиллярных мембран. Более совершенной становится корреляция между легочной вентиляцией и перфузией.

Сердечно-сосудистая система. Обычно развивается умеренная гипертрофия миокарда, сопровождающаяся увеличением числа функционирующих капилляров на единицу массы миокарда, В кардиомиоцитах увеличивается количество митохондрий и содержание белков, обеспечивающих транспорт субстратов; возрастает содержание миоглобина.

Система крови. В адаптированном организме происходит стойкое усиление эритропоэза: содержание эритроцитов в периферической крови может возрастать до 6 —7 млн в 1 мкл, а содержание гемоглобина до 170—180 г/л и более. Соответственно увеличивается и кислородная емкость крови. Стимуляция эритропоэза и синтеза гемоглобина обусловлена усиленной выработкой в почках эритропоэтина под влиянием fипоксического сигнала, а на более поздних стадиях, возможно. и возрастанием чувствительности костномозгового кроветворения к действию эритропоэтина.

Нервная и эндокринная системы. У адаптированных к гипоксии животных и человека наблюдается повышенная устойчивость нейронов высших отделов мозга и их связей к дефициту кислорода и энергии, а также гипертрофия ганглионарных нейронов вегетативной нервной системы и увеличение плотности их окончаний в сердце и некоторых других органах, более мощная и устойчивая к гипоксии система синтеза медиаторов. В научной литературе имеются данные об увеличении числа рецепторов на клеточных мембранах и соответственно повышении чувствительности к медиаторам. В результате указанных приспособительных механизмов обеспечивается лучшая и более экономная регуляция органов и ее устойчивость даже при тяжелой гипоксии.

Аналогичная по характеру перестройка происходит в эндокринной регуляции, в частности в гипофизарно-надпочечниковой системе

7.Растройство общего обмена веществ при гипоксии. Нарушения на клеточном уровне. Механизмы гибели клеток. Изменение продукции NO-патогенетическая значимость. Чувствительность ткани к дефициту кислорода.

Наиболее ранние изменения возникают в сфере энергетического и тесно связанного с ним углеводного обмена. Они выражаются в уменьшении содержания в клетках АТФ при одновременном увеличении концентрации продуктов его распада — АДФ, АМФ, Фн.

некоторых тканях (особенно в головном мозге) еще более ранним признаком гипоксии является уменьшение содержания креатинфосфата. Так, после полного прекращения кровоснабжения мозговая ткань уже через несколько секунд теряет около 70 % креатинфосфата, а через 40—45 с он практически полностью исчезает; несколько медленнее, но также в очень короткие сроки снижается содержание АТФ. Возникающая вследствие указанных сдвигов активизация гликолиза приводит к падению содержания гликогена и увеличению концентрации пирувата и лактата. Последнему процессу способствует также замедленное включение пирувата и лактата в дальнейшие превращения в дыхательной цепи и затруднение ресинтеза гликогена, идущего с потреблением АТФ. Избыток молочной и пировиноградной кислот приводит к метаболическому ацидозу.

Замедляется биосинтез нуклеиновых кислот и белков наряду с усилением их распада, возникает отрицательный азотистый баланс, в тканях возрастает содержание аммиака.

При гипоксии угнетается ресинтез жиров и усиливается их распад, в результате развивается гиперкетонемия, способствующая усугублению ацидоза; с мочой выделяются ацетон, ацетоуксусная и β-оксимасляная кислоты.

Нарушается обмен электролитов и в первую очередь процессы активного перемещения и распределения ионов на биологических мембранах; возрастает, в частности, количество внеклеточного калия. Нарушаются процессы синтеза и ферментативного разрушения нейромедиаторов, их взаимодействие с рецепторами и ряд других энергозависимых метаболических процессов.

Возникают также вторичные нарушения обмена веществ, связанные с ацидозом, электролитными, гормональными и другими сдвигами, свойственными гипоксии. При дальнейшем ее углублении угнетается и гликолиз, усиливаются процессы деструкции и распада макромолекул, биологических мембран, клеточных органелл и клеток. Большое значение в повреждении мембран и повышении их пассивной проницаемости имеет свободнорадикальное окисление липидных компонентов, по-видимому, возникающее при гипоксии любого происхождения. Количество свободных радикалов при этом может возрастать примерно на 50%.

основе усиления свободнорадикальных процессов при гипоксии лежит ряд механизмов: увеличение содержания субстрата перекисного окисления липидов — неэтерифицированных жирных кислот, накопление в результате стрессорной реакции катехоламинов, обладающих прооксидантным действием, нарушение утилизации кислорода в процессе ферментативного окисления и др. Важное значение имеет одновременное снижение активности некоторых естественных антиоксидантов, в частности супероксиддисмутазы и глютатионпероксидазы.

Большинство метаболических и структурных нарушений до определенного предела носит обратимый характер. Однако при переходе за точку обратимости после прекращения действия гипоксического фактора происходит не обратное развитие, а прогрессирование тесно связанных друг с другом метаболических и мембранно-клеточных нарушений, вплоть до некроза клеток и их аутолиза.

Основными механизмами гибели клетки при гипоксии являются нарушение окислительного фосфорилирования, приводящее к недостаточности АТФ, повреждению мембран клетки. Важнейшим медиатором необратимых биохимических и морфологических изменений является кальций.