Опухолевый рост

Опухоль - патологическое разрастание, отличающееся от других патологических разрастаний наследственно закрепленной способностью к неограниченному и неконтролируемому росту.

Другие патологические разрастания - гиперплазия, гипертрофия, регенерация после повреждения.

Причины увеличения количества злокачественных заболеваний среди населения:

Увеличение продолжительности жизни.

Улучшение качества диагностики — увеличение выявляемости онкологических заболеваний.

Ухудшение экологической обстановки, увеличение содерж ания канцерогенных факторов в окружающей среде.

Доброкачественные и злокачественные опухоли

Единой классификации опухолей до сих пор не создано, т. к. существует большое

разнообразие признаков, характерных для различных опухолей и из -за недостатка знаний о б их этиологии и патогенезе. В основе современных классификаций - главные морфологические и клинические признаки опухолей. На основе клинической характеристики все опухоли делят на доброкачественные и злокачественные.

Доброкачественные опухоли:

1. Клетки опух оли морфологически идентичны или похожи на нормальные клетки - предшественники.

2.	Степень дифференцировки опухолевых клеток достаточно высокая.
3.	Скорость роста медленная, в течение многих лет.
4.	Характер роста - экспансивный, т.е. во время роста опухоли соседние	ткани
	раздвигаются, иногда сдавливаются, но обычно не повреждаются

Чёткая отграниченность от окружающих тканей.

Способность к метастазированию отсутствует.

Отсутствие выраженного неблагоприятного воздействия на организм. Исключение:

опухоли, расположенные вблизи жизненно важных, центров. Пример: опухоль головного мозга, сдавливающая нервные центры.

Злокачественные опухоли.

Клетки опухоли морфологически отличаются от нормальной клетки-предшественницы (часто до неузнаваемости).

Степень дифференцировки опухолевых клеток низкая.

Скорость роста быстрая.

4. Характер роста - инвазивный, т.е. опухоль прорастает в соседние структуры.

Способствующие факторы:

приобретение опухолевыми клетками способности отшнуровываться от опухолевого узла и активно перемещаться;

способность опухолевых клеток продуцировать канцероагрессины (белки, которые проникают в окружающие нормальные ткани и стимулируют хемотаксис опухолевых клеток);

уменьшение сил клеточной адгезии (это облегчает отшнуровку опухолевых клеток от первичного узла и их последующее движение);

уменьшение контактного торможения.

Нет отграниченности от окружающих тканей.

Выражена способность к метастазированию.

Неблагоприятное, генерализованное воздействие на организм

Особенности малигнизированных клеток

Основная особ енность малигнизированной клетки - атипизм. Атипизм - это отличия опухолевых клеток от нормальных.

Виды атипизма:

Атипизм пролиферации и дифференцировки

Атипизм пролиферации- это автономность и нерегулируемость роста опухоли. Другими словами, размножени е клеток опухоли не согласовано с потребностями организма и не подчиняется сигналам с его стороны (эндокринным и паракринным). Причина автономности роста - аутокринная регуляция деления (т.е. - опухолевая клетка вырабатывает митогенные стимуляторы для само й себя). Последствия аутокринной регуляции: отсутствие лимита клеточного деления Хейфлика, нарушение топоингибиции роста, отсутствие кейлонного ингибирования.

Атипизм дифференцировки - это подавление процесса созревания опухолевых клеток (полное или частичное).

Метаболический атипизм

До настоящего времени не удалось выявить качественные изменения метаболизма опухолевых клеток. Все обнаруженные изменения метаболизма носят количественный характер (изменение концентрации соединений, активности ферментов и пр.).

Особенности метаболизма углеводов:

Анаэробный характер гликолиза. Причина: недостаток ферментов для аэробного процесса (особенно НАД, KoA -SH и тиаминпирофосфата). Преобладание анаэробного гликолиза обеспечивает высокую выживаемость опухоли в условиях гипоксии.

Малая продуктивность анаэробного гликолиза компенсируется его высокой скоростью. Едва поступив, глюкоза немедленно разлагается. Ее концентрация в опухолевых клетках практически всегда равна нулю. Отсюда - постоянная потребность в глюкозе. Опухол ь покрывает дефицит глюкозы за счет: 1) постоянного захвата ее из крови в силу разности концентраций («опухоль – ловушка глюкозы»); 2) активного глюконеогенеза из

аминокислот.

c) «Отрицательный эффект Пастера» - анаэробный распад глюкозы идет даже в присутствии кислорода. Причина – недостаток ферментов для аэробного процесса (особенно НАД, KoA-SH и тиаминпирофосфата).

Паранеопластическая гипогликемия - характерна для большинства опухолей. Механизм - 1) постоянный захват опухолевыми клетками глюкозы из крови; 2) образование в клетках опухоли сахароснижающих веществ (инсулиноподобных факторов роста ИФР -1 и ИФР, ингибиторов инсулиназы; соматостатина с эффектом ингибирования инсулиназы).

Уменьшение количества митохондрий. Отсюда снижение доли АТФ, образованной при тканевом дыхании, и увеличение количества АТФ в результате анаэробного гликолиза.

Особенности белкового метаболизма.

a) Интенсивный синтез онкобелков. Как результат - быстрое расходование необходимых

аминокислот и их нулевая концентрация в опухолевых клетках. Отсюда — постоянный захват из крови необходимых аминокислот. Образное выражение: «Опухоль - пасть,

открытая для белков» или «Опухоль - ловушка азота». Постоянный захват из крови аминокислот приводит к обкрадыванию здоровых клеток и угнетению белкового обм ена

в них.

Синтез белков нового типа. В клетках опухоли образуются белки, синтез которых имел место только в эмбриональном периоде. Это: альфафетопротеин, канцероэмбриональный

антиген, хорионгонадотропин. Альфа -фетопротеин в норме синтезируется эмбриональными гепатоцитами и находится в сыворотке эмбриона. Его появление в сыворотке взрослых - признак гепатоцеллюлярного рака печени, тератобластомы яичка и яичника. Хорионгонадотропин - эмбриональный белок, может появляться в крови при беременности. Но если его содержание возрастает вне беременности, то следует искать трофобластические опухоли.

Генерализованные нарушения белкового обмена: отрицательный азотистый баланс; снижение массы тела; кахексия; = изменение количественного соотношения естественных белков пл азмы крови - концентрация альбуминов снижается, глобулинов –

повышается.

Особенности метаболизма липидов.

Опухоль использует липиды, и в частности фосфолипиды, для построения мембран своих

клеток. Новые клетки в опухоли образуются чрезвычайно интенсивно, п оэтому общее содержание фосфолипидов в опухоли повышено; метаболический оборот ускорен.

Физико-химический атипизм Особенности водно-электролитного баланса.

a) Вода - содержание в опухолевых клетках повышено. Значение - облегчение диффузии субстратов метаболизма внутрь клетки и продуктов метаболизма - наружу.

Натрий - повышение в опухолевой ткани (но не в клетках).

Кальций - повышение в опухолевой клетке. Изменения обычно вторичны и чаще наблюдаются при опухолях эндокринной системы.

Калий - умеренное повышение. Роль - препятствует развитию внутри - и. внеклеточного

ацидоза. Причина возможного ацидоза - анаэробный распад глюкозы, накопление лактата

и ионов водорода.

Магний - значительное снижение.

Железо – снижение (возникновение железодефицитной анемии).

рН - а) тенденция к развитию ацидоза на периферии опухоли (анаэробный гликолиз и закисление среды); б) тенденция к развитию алкалоза в организме -носителе (поступление из опухоли в кровь лактата вызывает компенсаторное движение щелочных катионов из здоровых тканей в кровь).

Повышение величины отрицательного заряда поверхности опухолевых клеток. Это способствует их взаимному отталкиванию и проникновению по межклеточным щелям в

нормальные ткани.

Митогенетические лучи - открытие последних лет. Установлено, что опухоле вые клетки

генерируют ультрафиолетовые лучи с длиной волны 190 -325 нм. Вообще, эти лучи

генерируются всеми клетками, но в особенности делящимися. Их эффект – стимуляция

пролиферации в соседних клетках.

Морфологический атипизм

Морфологический атипизм может быть двух видов: тканевой и клеточный.

Тканевой атипизм - нарушение нормального соотношения тканевых структур

(неравномерность волокнистых или мышечных пучков; неправильные или неравномерные

железистые ходы; отсутствие выводных протоков у желез). Тканевой атипизм характерен только

для доброкачественных опухолей.

Клеточный атипизм - морфологические и функциональные особенности опухолевой клетки, которые отличают ее от нормальной клетки. Характерен только для злокачественных опухолей.

Морфология опухолевой кл етки разнообразна. Формы и размеры клетки варьируют. Укрупнение ядра, гиперхроматоз ядер, «комковатый» хроматин, полиплоидия. Обилие митозов с преобладанием патологических митозов. Дифференцировка всегда неполная. Опухолевые

клетки могут быть абсолютно нед ифференцированы или малодифференцированы. Присутствуют клетки с разной степенью дифференцировки. Возможность установления тканевой принадлежности опухоли (её гистогенез) есть не всегда. В ряде случаев атипичность может зайти так далеко, что невозможно установить, из какой ткани произошла данная опухоль.

Антигенный атипизм

Антигенный атипизм - разнонаправленные изменения антигенного состава клеток опухоли.

Эти изменения могут быть 2-х видов:

a) Антигенное упрощение - утрата опухолевыми клетками антигенов, имеющ ихся в нормальных клетках.

Появление новых антигенов.

Существуют 2 гипотезы, объясняющие появление новых антигенов:

Ø новые антигены возникают вследствие соматических мутации в геноме; Ø новые антигены появляются вследствие реактивации участков генома,

ингибированных в ходе развития. Эти новые антигены по сути являются

эмбриональными антигенами. К ним относится Альфа -фетопротеин и канцероэмбриональный антиген. Эти эмбриональные антигены могут освобождаться с

поверхности клетки и выходить в кровь. Определение в крови этих антигенов используется для диагностики опухолей и оценки проводимой терапии.

Метастазирование.

Метастазирование — перенос опухолевых клеток за пределы первичной опухоли в различные

органы и ткани с образованием вторичных опухолевых узлов той же гистологической структуры.

Пути распространения опухолевых клеток:

по лимфатическим сосудам например, метастазы рака в ближайшие лимфатические узлы, а оттуда с током лимфы в грудной лимфатический проток, в другие органы и ткани;

по кровеносным сосудам;

по продолжению (per contituitatem) - например, периневральное распространение метастазов при раке предстательной железы,

по соприкосновению (per contiquatem) - например, распространение рака желудка по

соприкосновению в печень и поджелудочную железу;

e) так назы ваемые «прививочные метастазы» - например, образование на брюшине метастатических узлов рака яичников, возникновение опухоли в рубцах после удаления злокачественного новообразования.

Стадии метастазирования (для лимфогенных и гематогенных метастазов):

Стадия инвазии - проникновение опухолевых клеток через стенку сосуда в его просвет. Механизмы: те же, что и для инвазивного роста.

Стадия клеточной эмболии. Сначала - перенос с током крови или лимфы опухолевых

клеток, проникших в сосуды. Затем – остановка их в просвете микрососуда («заклинивание») и образование нитей фибрина. Это превращает клеточный эмбол в тромбоэмбол, который прикрепляется к эндотелию.

Стадия проникновения опухолевых клеток из клеточного тромбоэмбола через стенку сосуда в окружающие ткани. Далее следует безудержное деление этих опухолевых клеток с образованием новых опухолевых узлов. Механизмы - те же, что и для стадии инвазии.

Фундаментальные и вторичные свойства опухолей

В целом, все свойства опухолевых клеток и опухолей делят на фундамен вторичные.

тальные и

Фундаментальные свойства - связаны с самим процессом опухолевой трансформации. Это - относительная автономность и нерегулируемость роста опухоли. Этим фундаментальным свойством обладает и доброкачественная опухоль.

Вторичные свойства - делятся на обязательные и сопутствующие (факультативные). Вторичные обязательные свойства формируются в ходе опухолевой прогрессии. Это инвазивный рост и системное действие опухоли на организм. Вторичные сопутствующие свойства: метастазирование и атипизм.

Канцерогенные факторы	Этиология опухолей
	- факторы, вызывающие развитие опухоли. Синоним:

«бластомогенные факторы» или «канцерогены».

Канцерогены - вещества или факторы внешней и внутренней среды, способные превращать нормальную клетку в опухолевую.

Физические канцерогенные факторы

Ионизирующая радиация . Это излучения: рентгеновское; квантовое; альфа; бета; гамма;

солнечная радиация; ультрафиолет; инфракрасные лучи. Механизм действия: повреждение

ДНК (соматическая мутация). Закономерности: зависимость от д озы и вида облучения, возникновение опухоли именно в тканях, подвергшихся облучению. Длительная экспозиция малых доз (менее 1 рад/час) предпочтительнее, чем кратковременная экспозиция больших доз или повторная (прерывистая) экспозиция. Повреждение или гибе ль клеток в результате облучения имеет большее значение для возникновения опухоли, чем характер самого облучения.

Механические канцерогенные факторы. Это:

Термические факторы - особенное значение имеют повторные ожоги, которые возникают при частом употреблении горячих блюд и напитков, могут стать причиной рака пищевода. Другой случай - рак «кангри». Возникает у жителей Северной Индии, которые для согревания в холодную погоду носят под одеждой на животе глиняные горшки, наполненные горячими углями.

Механические факторы - протезы различного вида и локализации, средства, применяемые в косметологии и пластической хирургии (протезы грудных желез), внутриматочные контрацептивы. Малигнизируются те клетки, которые непосредственно контактируют с протезами. Ча стота малигнизации небольшая, но увеличивается частота употребления этих

протезов, поэтому растет и число опухолей.

Химические канцерогенные факторы

Это соединения, которые после проникновения в организм прямо или косвенно вызывают злокачественный рост клеток. В 1775 г. английский врач Ричард Потт описал опухоли мошонки

трубочистов. В 1918 г. Ямагива и Ишикава получили рак кожи у кроликов, которым наносили на кожу угольный деготь.

Классификация химических канцерогенов:

По исходной канцерогенной активности:

►Истинные (конечные) канцерогены - это вещества, которые в небольших дозах способны повреждать ДНК и малигнизировать нормальную клетку. Примеры: алкилирующие соединения (уранилпирит, пропионлактон и др.).

►Проканцерогены (преканцерогены) - это вещества, которые приобретают

канцерогенную активность после метаболических превращений в организме. Примеры: эпоксидные смолы, диметилсульфат, уретан, этионин, азотистый иприт, четыреххлористый углерод и др.

По происхождению:

►Экзогенные - образуются и присутствуют во внешней среде. Это: а) полициклические ароматические углеводороды – бензперен (корпускулярная фаза сигаретного дыма) и

нитрозамины (газовая фаза дыма сигарет): б) азокрасители - раньше широко применялись в кондитерской промышленности; в) афлатоксины - продукты жизнедеятельности плесневых грибков.

►Эндогенные - некоторые гормоны: а) фолликулин и его аналог диэтилстильбэстрон; б) производные триптофана (индол); в) свободные радиксы и перекиси органических соединений: г) желчные кислоты и холестерин.

►Полуэкзогенные - образуются в организме при определенных условиях из поступающих из вне предшественников. Пример: образование в желудке нитрозаминов при взаимодействии кислого содержимого желудка с поступающими в организм нитратами или нитритами или вторичными аминами.

III. По химической природе:

►Органические - а) полициклические ароматические углеводороды (бензперен. метилхолантрен); б) ароматические амины и амиды (нафтиламин, бензидин) - они вызывают рак мочевого пузыря; в) аминоазосоединения: г) нитрозосоединен ия: д) афлатоксины: е) другие органические соединения (уретан, этионин, 4 -хлористый углерод, эпоксиды, пластмассы, перекиси липидов и др.)

►Неорганические - Сг, As, Ni, Co, Pb, Be, Cd и др.

Кроме того, химические канцерогены делят по природе на:

Производственные – а) ароматические амины - анилинокрасочная промышленность

(рак мочевого пузыря); б) асбест - рак легкого и плевры; в) винилхлорид - опухоли

	легкого, головного мозга, печени, а также лейкозы; г) окись кадмия, хроматы,
	соединения никеля - опухоли легкого, носовой полости.
2.	Лекарственные	-	а) диэтилстильбэстрон - рак влагалища и шейки матки; б)
	циклофосфамид	-	рак мочевого пузыря; в) мелфалан	- лейкозы: г) фенацетин -
	опухоли почечной лоханки.
3.	Природные - афлатоксин - образуется в пищевых продуктах при				хранении во
	влажном, теплом климате.

Коканцерогены - неонкогенные или обладающие слабым онкогенным действием факторы.

Они усиливают, действие онкогенных агентов.

Коканцерогенез - подкрепление мутагенного действия канцерогена. Коканцерогены в отсутствие настоящего канцерогена стимулируют неопухолевую пролиферацию (кротоновое и терпентиновое масло, форболол).

Синканцерогены — факторы, вызывающие усиление образования опухолей при комбинированном воздействии с другими канцерогенами.

Синканцерогенез - усиление о бразования опухолей при комбинированном воздействии нескольких канцерогенов.

Биологические канцерогенные факторы.

Это - вирусы. Впервые мысль о роли вирусов в развитии опухолей высказали Борель и

Мечников. Вирусы широко распространены в природе и примерно 25% из них являются онкогенными. Известны два пути передачи:

Горизонтальный - от больного или носителя к другому человеку. Этот путь встречается редко. Примеры: вирус Биттнера, вирус кондилом половых членов, вирус лейкемии обезьян, вирус СПИДа.

2. Верти кальный

- от родителей к детям. Это

- основной способ циркуляции вируса в

природе.

настоящее время доказана вирусная природа многих опухолей животных. Вирусная природа большинства опухолей человека не доказана, за исключением некоторых лейкозов, саркомы Капоши и рака шейки матки. Поэтому выделяют вирусы:

Возбудители некоторых лейкозов - передаются горизонтально через кровь.

Возбудители саркомы Капоши - возбудитель ВИЧ, который поражает Т -хелперы и макрофаги.

Возбудитель рака шейки матки - горизонтальная передача.

Онкогенные вирусы подразделяются на:

§

§

ДНК-содержащие вирусы - для них способ превращать нормальную клетку в

опухолевую - вторая профессия. Основное их назначение - вызывать инфекционный

процесс.

РНК-содержащие вирусы - их значительно больше, чем ДН К- содержащих. Их

основное свойство - индукция развития опухолей. Механизм: повреждение

протоонкогена и превращение его в активный клеточный онкоген.

	Предрасполагающие факторы.
1.	Вредные привычки - наиболее важной является курение. У курящих рак легкого
	возникает намного чаще, чем у некурящих. Отказ от курения		- важная мера
	профилактики рака легких, но шансы с некурящими уравниваются лишь через 10 -15
	лет. Влияние алкоголя: доказана его связь с некоторыми опухолями печени и желудка.
2.	Характер питания: Влияе т состав, качество, количество и калорийность пищи.
	Выявлен антибластомный эффект на фоне снижения количества и калорийности
	пищи, употребления натуральных продуктов (овощи, фрукты, соки). Во многих
	фруктах и овощах обнаружены антибластомные вещества (в ка		пусте - индолы, в
	моркови – кумарины). Способствуют развитию опухоли: употребление мяса;
	избыточное питание; избыточный вес; авитаминоз; пряности; чрезмерно горячая
	пища; употребление горячего чая.
3.	Климатические условия: в Краснодарском крае рак кожи	-	в 50 раз чаще, чем в

Красноярском. Особенно часто рак кожи поражает людей, которые переехали жить с севера на юг. Так, рак кожи у коренных алмаатинцев в 10 раз реже, чем приезжих. Причина: а) солнечная радиация; б) адаптация коренных южан к солнечной активности.

Возраст: с возрастом снижаются нейроэндокринные механизмы регуляции и снижается активность иммунокомпетентной системы. Следовательно, действие

канцерогенных факторов значительно чаще сопровождается развитием опухоли.

5. Наследственность. Отвергается возмо жность передачи рака по наследству, но доказана возможность генетической предрасположенности к следующим видам опухолей: а) ретинобластома; б) полипоз толстого кишечника; в) нейрофиброматоз; г)

рак желудка; д) рак молочной железы матки и кожи. Исключение д ля саркомы, опухолей головного мозга предрасположенности не выявлено.

Общие стадии патогенеза опухолей.

Превращение протоонкогена в онкоген. Механизмы: мутация; включение промотора; амплификация; транслокация; перемещение к протоонкогену мобильного гена ; ингибирование антионкогена.

Экспрессия активных клеточных онкогенов. Это увеличение синтеза онкобелков; синтез структурно измененных онкобелков.

Трансформация нормальной клетки в опухолевую. Предполагаемые механизмы:

Онкобелки образуют комплексы с рецепторами клетки для факторов роста и эти комплексы генерируют сигналы к делению клеток.

Онкобелки увеличивают чувствительность рецепторов к факторам роста или снижают чувствительность к ингибиторам роста.

Онкобелки действуют как факторы роста.

Размножение опухолевой клетки и образование первичного опухолевого узла.

Предполагаемые механизмы:

§ Амплификация онкогенов.

§ Активация новых протоонкогенов.

§ Дополнительные генные и хромосомные аберрации.

§ Включение промотора.

§ Дальнейший рост и прогрессия опухоли. Прогрессия - нарастание признаков злокачественности опухоли.

Опухолевая болезнь. Взаимоотношения опухоли и организма Взаимоотношение опухоли и организма многообразно и противоречиво.

Со стороны организма - двойственное отношение: а) создание условий для су ществования и роста опухоли; б) противодействие ее развитию с большим или меньшим успехом. Со стороны опухоли - негативное влияние на все органы и системы, но прежде всего страдают: а) нервная система; б) железы внутренней секреции; в) иммунокомпетентная система; г) обмен веществ. Системное действие опухоли на организм получило название «паранеоплазия» или «паранеопластический синдром».

Паранеопластический синдром - проявление генерализованного действия опухоли на

организм. Характерно многообразие клиничес ких проявлений. Среди них: повышенная подверженность инфекциям; повышенная свертываемость крови; сердечно -сосудистая

недостаточность; мышечная дистрофия; дерматозы; понижение толерантности к глюкозе; раковая кахексия.