7. Микробные токсины

Токсины (от греч. toxikon, яд) – важнейшие факторы патогенности, вырабатываемые микроорганизмами и реализующие основные механизмы инфекционного процесса. Токсины облегчают первичную колонизацию и вызывают системные поражения, характеризующие проявления той или иной инфекционной болезни.

Токсины бактерий – продукты метаболизма, оказывающие непосредственное токсическое воздействие на специфические клетки макроорганизма, либо опосредованно вызывающие развитие симптомов интоксикации в результате индукции ими образования биологически активных веществ.

Традиционно, бактериальные токсины подразделяют на экзотоксины и эндотоксины. Сравнительная характеристика представлена в таблице 23.

• эндотоксины – липополисахариды клеточной стенки грамотрицательных бактерий, освобождающиеся после ее разрушения.

• экзотоксины – высокотоксичные для организма хозяина белки, синтезируемые токсигенными бактериями и секретируемые при их жизни. Экспрессируются как у Грам+, так и у Грам^- бактерий.

Эндотоксины – интегральные компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий, высвобождающиеся после их гибели и представленные комплексом протеинов, липидных и полисахаридных остатков. Биологическая активность напоминает таковую у некоторых медиаторов воспаления. Большие дозы эндотоксинов вызывают угнетение фагоцитоза, явления выраженного токсикоза, сопровождающиеся слабостью, одышкой, расстройством кишечника (диарея), угнетением сердечной деятельности и понижением температуры тела. При введении малых доз отмечается обратный эффект. Поступление эндотоксинов в кровяное русло приводит к лихорадке в результате их действия на клетки крови (гранулоциты, моноциты), из которых выделяются эндогенные пирогены. Начало лихорадки совпадает с ранней лейкопенией, которая сменяется вторичным лейкоцитозом. В результате усиления гликолиза в клетках может возникнуть гипогликемия. При эндотоксинемии наблюдается гипотония в результате поступления в кровь повышенного количества серотонина и кинина, а также нарушение кровоснабжения органов и ацидоз. Большие количества эндотоксина, поступившего в кровь, приводят к токсико-септическому шоку.

Экзотоксины нередко служат единственным фактором вирулентности микроорганизма, действуют дистанционно (далеко за пределами очага инфицирования) и ответственны за клинические проявления инфекции. Наибольшую токсичность проявляет ботулотоксин – 6 кг токсина могли бы убить все человечество. Высокая токсичность экзотоксинов обусловлена особенностью структуры их фрагментов, имитирующей строение субъединиц гормонов, ферментов и нейромедиаторов хозяина. В результате токсины проявляют свойства антиметаболитов, блокируют функциональную активность естественных аналогов. Экзотоксины проявляют высокую иммуногенность; в ответ на их введение образуются специфические нейтрализующие антитела (антитоксины). Анатоксин - экзотоксин, утративший свою ядовитость, но сохранивший антигенные свойства. Получают путем обработки экзотоксина 0,4 % раствором формалина при 40 С в течение 4 недель и используют для формирования активного антитоксического иммунитета.

По степени связи с бактериальной клеткой экзотоксины разделяют на 3 группы - А, В, С.

• Группа А – токсины, секретируемые во внешнюю среду (токсин дифтерийной палочки).

• Группа В – токсины, частично секретируемы во внешнюю среду и частично ассоциированные с бактериальной клеткой (тетаноспазмин C.tetani).

• Группа С – токсины, связанные с бактериальной клеткой и высвобождающиеся после ее кибели (экзотоксины энтеробактерий).

Классификация экзотоксинов по механизму действия:

1. Цитотоксины: блокируют синтез белка на субклеточном уровне. Например, дифтерийный гистотоксин полностью угнетает действие фермента трансферазы II, ответственной за элонгацию (удлинение) полипептидной цепи на рибосоме – P.aeruginosa, S.flexneri, S. sonnei (антиэлонгаторы);

2. Мембранотоксины (гемолизины и лейкоцидины) – повышают проницаемость цитоплазматической мембраны

• гемолизины – разрушают эритроциты (гемолиз) – S. aureus, S. pyogenes (О-стрептолизин), C. tetani (тетанолизин);

• лейкоцидины – повреждают фагоциты (лейкоциты) – S. aureus, S. pyogenes, C.perfringens;

3. Функциональные блокаторы:

• энтеротоксины - активируют клеточную аденилатциклазу, что приводит к повышению проницаемости стенки тонкой кишки и увеличению выхода жидкости в ее просвет – диарее: термостабильные K. pneumonia, Y. enterocolitica, E. coli, термолабильные E. coli, V. cholerae (холероген);

• нейротоксины – блокируют передачу импульсов в клетках спинного и головного мозга – C. tetani (тетаноспазмин), C. botulinum (ботулинический токсин);

4. Эксфолиатины – разрушают десмосомы зернистого слоя эпидермиса и отслойку рогового слоя, влияют на процесс взаимодействия клеток между собой и с межклеточными веществами – S.aureus.

Таблица 23. Сравнительная характеристика экзотоксинов и эндотоксинов

Экзотоксины	Эндотоксины
Выделяются живой клеткой. В высоких концентрациях обнаруживаются в жидких питательных средах	Составная часть клеточной стенки грамотрицательных бактерий. Освобождаются при гибели бактериальной клетки
Продуцируются грамположительными и грамотрицательными бактериями	Обнаружены только у грамотрицательных бактерий
Полипептиды с молекулярной массой 10 000–900 000D	Липополисахариды. Липид A отвечает за токсичность
Относительно нестабильны; токсичность часто быстро теряется при температуре выше 60 ˚C	Относительно стабильны; выдерживают нагревание при температуре выше 60 ˚C в течение часа без потери токсичности
Обладают высокой антигенностью; стимулируют образование высоких титров антитоксинов (антител) в сыворотках. Антитоксины нейтрализуют экзотоксины	Слабые иммуногены; титры специфических антител и их защитная функция ниже, чем для экзотоксинов
Трансформируются в антигенные, нетоксичные анатоксины при действии формалина, кислот, нагревания и т.д. Анатоксины используются для иммунизации (например, дифтерийный анатоксин)	Не трансформируются в анатоксины
Высокотоксичны; смертельные дозы для животных составляют единицы микрограммов и менее	Умеренно токсичны; смертельные дозы для животных измеряются десятками и сотнями микрограмм
Каждый экзотоксин имеет специфические рецепторы на клетках-мишенях	Эндотоксины разных групп бактерий не имеют строго специфических рецепторов. CD14 – общий рецептор для ЛПС
Каждый экзотоксин обладает специфическим эффектом	Все эндотоксины имеют общий эффект: лихорадка, коллапс, ДВС-синдром
Часто синтез контролируется экстрахромосомными генами (например, плазмидами)	Синтез контролируется хромосомными генами